Neoplasias Mieloproliferativas Crónicas: Leucemia Mieloide y Mielofibrosis

NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS

INTRODUCCIÓN

Las neoplasias mieloproliferativas se caracterizan por:

• Alteración clonal de la célula "stem" hematopoyética
• Médula ósea hipercelular con afectación de las tres series mieloides
• Pueden producir hematopoyesis extramedular
• Límites imprecisos entre una enfermedad y otra con evolución entre ellos
• Posible evolución a leucemia aguda (mieloide o linfoide)

Evolución crónica caracterizada por:

• Aumento de los recuentos de todas las líneas
• Aumento de ácido úrico, LDH y Vit.B12
• Cualquiera de ellas puede cursar con mielofibrosis

CLASIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS

Principales neoplasias mieloproliferativas y sus hitos clínicos:

Filadelfia positivas:

• Leucemia mieloide crónica (LMC): Serie granulocítica - cromosoma Ph, control ITK

Filadelfia negativas

• Policitemia vera (PV): Serie eritroide - viscosidad sanguínea
• Trombocitemia esencial hemorrágica (TE): plaquetaria - alteraciones en la microcirculación
• Mielofibrosis idiopática (MF): fibrosis medular - insuficiencia medular y hematopoyesis extramedular

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC)

CONCEPTO DE LMC

• NMP con proliferación serie granulocítica, salida a SP de formas jóvenes (mielemia), eosinofilia y basofilia.
• Cromosoma Ph+ y oncogen BCR-ABL o Presente en la serie mieloide y linfoide
• Clínica "clásica": Curso bi- o trifásico o Fase Crónica (4-5 años): fácil de tratar, asintomática. o Fase de Aceleración o Crisis Blástica (6m): LMA (70%), LLA (30%), quimiorresistente

CROMOSOMA PHILADELPHIA

El cromosoma Philadelphia fue descrito por primera vez en 1960 (Novell y Hungerford) > t(9;22)(q34;q11)

Cromosoma 9 alterado Cromosoma 9 normal Ruptura cromosómica Cromosoma 22 normal Cromosoma 22 alterado (cromosoma Filadelfia) bc bcr-abl abl @ 2007 Terese Winslow u.S. Govt has certain rightsGen BCR-ABL:

• Gen BCR-normal: mantenimiento citoesqueleto
• Gen ABL: tirosina-cinasa

Esta traslocación genera una fusión BCR/ABL -> p210 (210Kd). Esta actividad tirosina-cinasa con actividad P210: altera vías de señalización: Proliferación/Diferenciación; Adhesión; reparación ADN; antiapoptótico. En conclusión, aumenta la proliferación y no se regula correctamente la apoptosis.

Esta fusión es evidenciable a través de la técnica FISH.

EL CROMOSOMA Ph EN OTRAS LEUCEMIAS

Son leucemias agudas:

• Leucemia aguda linfoblástica precursores-B adulto (30% de las LAL del adulto)
• Leucemia aguda mieloblástica (< 2%)

BCR/ABL suele ser de menor tamaño (190kd)

CLÍNICA DE LMC

• Afecta a personas de 40-60 años
• Fase crónica (indolente): 2-6 años en era pre-Imatinib

SÍNTOMAS Y SIGNOS

• >50% asintomática al diagnóstico (analítica de control)
• Esplenomegalia: dolor flanco izquierdo, pesadez postprandial
• Fiebre, sudación, pérdida de peso
• Dolores óseos.
• Hiperleucocitosis > leucostasis: mareos, angor, ACVA
• Leucocitosis con mielemia, eosinofilia y basofilia
• Trombocitosis
• Eritrocitosis o anemia

Chronic Accelerated Blastic Past 3-5 years 12-18 months 3-9 months Present 25+ years 4-5 years 6-12 months

CRITERIOS DE CRISIS BLÁSTICA

Cualquiera de los siguientes:

• Blastos >20% en médula ósea o sangre periférica
• Blastos + promielocitos >50% en médula ósea o >30% en sangre periférica
• Infiltración blástica extramedular (SNC, hueso, ganglios linfáticos, piel, tejidos blandos, etc.)

PRESENTACIÓN LMC

• Asintomático (60%)
• Síntomas de hiperesplenismo (dolor flanco izqdo., pesadez postprandial, etc) (35%)
• Síntomas relacionados con hiperleucocitosis o trombocitosis (mareos, ACV, angor, etc.)Hemograma: leucocitosis, mielemia, basofilia, eosinofilia Bioquímica: aumento de LDH, vitamina B12, ácido úrico La tinción FAG (ya no se usa) Citomorfología MO: Hiperplasia, todos los estadios madurativos. No hiatus con predominio de mielocitos y neutrófilos y relación mielo eritroide 25:1.

DIAGNÓSTICO DE LMC

ESTUDIOS AL DIAGNÓSTICO

• Anamnesis (factores de riesgo cardiovascular)
• E. física (esplenomegalia)
• Hemograma (frotis) y bioquímica con lípidos y HbA1c
• Aspirado de MO (morfología, citogenética y Biología Molecular) o Experimental: estudio LSC, MSC, VE, Banco ADN, etc ...
• Rx de tórax, ECG, ecocardiograma basales (para selección del ITC)
• Estudio HLA de paciente y hermanos sólo si FA o CB
• Cálculo de índices pronósticos (Sokal, Hasford, Eutos)

Sobre el aspirado:

• FAG: disminuida (ya no se hace)
• Biopsia ósea: Hipercelular sin grasa

Actualmente ninguna de las anteriores es necesaria para el diagnóstico

• Fundamentales para el Diagnóstico y Diagnóstico diferencial: o Aspirado de MO con citogenetico y/o FISH y biología molecular: Cromosoma Ph y BCR-ABL

CONFIRMACIÓN DIAGNÓSTICA

• MO: Hiperplasia, todos los estadios madurativos > No hiatus con predominio de mielocitos y neutrófilos y relación mieloeritroide 25:1
• Estudio citogenético-molecular o Citogenética convencional: t(9;22)(q34;q11) Cromosoma Ph+ o Hibridación "in situ" fluorescente: fusion BCR/ABL o PCR: ARN quimérico BCR-ABL: Actualmente indispensable cuantificación o Diagnóstico definitivo: LMC

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

• Resto de NMP: PV, TE y MF
• Reacción leucemoide: reactiva (infección, neoplasia). No Ph, FAG alta.
• LMC atípica: edad avanzada, anemia intensa, infiltración extramedular y rasgos de mielodisplasia.
• Leucemia mielomonocítica crónica: monocitosis + displasia.
• Leucemia neutrofílica crónica: solo neutrofilia, no mielemia.
• Síndrome hipereosinofílico y otras neoplasias que cursan con eosinofilia: eosinofilia, esplenomegalia, infiltración de piel, SNC, corazón e hígado.

¡Ninguna Ph+ o BCR-ABL +!

PRONÓSTICO DE LMC

• Supervivencia LMC: mediana: 5 años antes de Imatinib
• Supervivencia LMC con Imatinib: ¿? > 10 años no alcanzada
• Supervivencia Crisis Blástica: 3-4 meses

FACTORES PRONÓSTICOS

• Alteraciones citogenéticas añadidas al Ph+
• Respuesta al tratamiento con ITC
• Índices pronósticos: Sokal, Hasford, EUTOS, ELTS

Sokal Hasford Edad Edad Bazo Bazo Trombocitosis Trombocitosis Blastos en SP Blastos en SP Basofilia Eosinofilia RR Exponencial Total x 1000 Bajo <0,8 < 780 Int 0,8-1,2 781-1480 Alto >1,2 >1480

TRATAMIENTO DE LMC

1. Citorreducción: En el momento del diagnóstico si gran leucocitosis.

• Hidroxiurea
• Leucaféresis (si síndrome de hiperviscosidad)

1. Inhibidores tirosin-cinasa:

El fármaco que impide la actividad tirosin-cinasa del BCR/ABL es el IMATINIB. "La bala mágica" que, a los 8 años, genera supervivencia del 85%.

El mecanismo de acción del Imatibin consiste el bloqueo de la unión del ATP a la enzima BCR-ALC, esto produce que no se pueda realizar la diferenciación celular.

BCR-ABL enzyme substrate P ATP P P ADP PP BCR-ABL enzyme substrate imatinib CML no signaling ATPTratamiento de LMC (España, 2020)

1ª Línea 2ª Línea (tras imatinib) 2ª-3ª Línea (tras ITC 2ª Generación) Aprobados Imatinib (400 mg/d) Nilotinib (400 mg/12h) Nilotinib (400 mg/12h) Nilotinib (300 mg/12h) Dasatinib (100 mg/d) Dasatinib (100 mg/d) Dasatinib (100 mg/d) Bosutinib* (500 mg/d) Ponatinib ** (45 mg/d) Pendiente de aprobación Bosutinib (400 mg/d)

• Bosutinib también en pacientes para los que nilotinib y dasatinib no se consideren una opción terapéutica adecuada
• Ponatinib también en pacientes con la mutación T3151

Asciminib, nuevo fármaco de 3ª generación, aún no aprobado.

RESPUESTA AL TRATAMIENTO

Se considera una respuesta hematológica completa al tratamiento cuando:

• Plaquetas <450x109/L
• Leucocitos <10x109/L
• Fórmula leucitaria sin serie mieloide inmadura y <5% basófilos
• Ausencia de esplenomegalia palpable

También se puede clasificar en función de la respuesta citogenética:

• Completa: 0% metafases Ph+
• Parcial: 1-35% metafases Ph+
• Menor: 36-65% metafases Ph+
• Mínima 66-95% metafases Ph+
• NO respuesta: >95% metafases de Ph+

La pirámide ilustra la importancia del nivel de respuesta al tratamiento. Se busca la respuesta CITOGENÉTICA por encima de todo. Desde ese punto, todo lo que pueda mejorar el paciente es beneficioso ... pero lo que siempre se debe dar es una respuesta citogenética.

BCR-ABL1 (%IS) Log reduction in BCR-ABL1 Reduction in BCR-ABL1 100 Baseline 10 1 1:10 Approximates MCyR 1 2 1:100 Approximates CCyR 0.1 3 1:1,000 MMR 0.01 4 1:10,000 MR4 0.0032 4.5 1:32,000 MR4.5 0.001 5 1:100,000 MR5 Deep molecular response 0.0001 6 1:1,000,000 MR6 (with currently available technology, this level of response cannot be assessed) Level of response 77CRITERIOS ELN DE RESPUESTA ÓPTIMA, ADVERTENCIA Y FALLO

Optimal Warning Failure Baseline NA High-risk ACA, high-risk ELTS score NA 3 months ≤10% >10% >10% if confirmed within 1-3 months 6 months ≤1% >1-10% >10% 12 months ≤0.1% >0.1-1% >1% Any time ≤0.1% >0.1-1%, loss of ≤0.1% (MMR)ª >1%, resistance mutations, high-risk ACA For patients aiming at TFR, the optimal response (at any time) is BCR-ABL1 ≤0.01% (MR4). A change of treatment may be considered if MMR is not reached by 36-48 months. NA not applicable, ACA additional chromosome abnormalities in Ph+ cells, ELTS EUTOS long term survival score. aLoss of MMR (BCR-ABL1 > 0.1%) indicates failure after TFR

No es necesario saberse los criterios, lo único importante es que con el tratamiento se aspira a conseguir una RESPUESTA MOLECULAR MAYOR en 1 año. Si no se alcanza la respuesta, estamos ante un fallo del tratamiento.

Efectos adversos de la familia

• Citopenias
• Retención de fluidos
• Alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea)
• Complicaciones cutáneas (rash, prurito)
• Problemas musculoesqueléticos
• Fatiga
• Dolor de cabeza
• Bajas tasas de toxicidad cardiaca

Efectos adversos específicos

• Edema superficial: IMATINIB
• Derrame pleural: DASATINIB
• Elevación de lipasa y hiperglucemia: NILOTINIB amilasa e
• Toxicidad hepática: IMATINIB y NILOTINIB
• Calambres musculares: IMATINIB
• Sangrado: DASATINIB (trombocitopenia + efecto aspirina-like)
• Prolongación de QT: NILOTINIB (especialmente sin ayunar o interacción farmacológica)

Supervivencia de LMC en España tras ITKS: 86,8% estimada a 90 meses

MECANISMOS DE RESISTENCIA A INHIBIDORES DE TIROSINA CINASA

Lo principal en nuestro caso es que aparezcan mutaciones en la región donde actúa el fármaco. Más de 50 tipos de mutaciones.

La mutación más importante por su resistencia es la de T315I, ya que produce resistencia a todos los inhibidores tiroisin-cinasa de 1ª y 2ª generación (imatinib, bosutinib, dasatinib y nilotinib). Los de 3ª generación, como ponatinib y asciminib, son los únicos eficaces para tratar esta mutación.

2) Absorption Other medications 1 X Drug compliance GI tract 3) CYP3A4 poly morphisms Other medications Liver 4) Plasma concentration Plasma binding eg. A GP Drug Influx and efflux ABCB Blood vessel Clonal evolution XX YAN KK Bone marrow DER AM ROI amplification DNA mutations 5 Leukaemic cells Leukaemic cells BCR-A EL-Independent signal transduction Mouth Drug etfix eg. ABCBI Drug influx eg, OCT1 - Stem cell quiescence Gene