Endocrinología de la Reproducción 2: hirsutismo e hiperplasia suprarrenal

ENDOCRINOLOGÍA DE LA REPRODUCCIÓN

HIRSUTISMO: DEFINICIÓN Y VALORACIÓN

Es la presencia de pelo terminal de distribución masculina en la mujer, tomando como referencia lo que es previsible por las características raciales y familiares Aumento de pelo terminal en una o varias de estas zonas: Cara, Barbilla, Torax, Abdomen Linea media, Cara interna muslos, Espalda, Nalgas, Extremidades

VALORACIÓN DEL HIRSUTISMO. ESCALA DE FERRIMAN Y GALLWELL 9 ZONAS, CADA UNA 1-4 PUNTOS. HIRSUTISMO SI > 8 PUNTOS

1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4

FORMAS DE PRESENTACIÓN DEL HIRSUTISMO

Aislado Asociado a otros síntomas de hiperandrogenismo:

• Alteraciones menstruales
• Acné
• Clitorimegalia
• Regresión implantación frontal cabello
• Voz grave
• Aumento de la masa muscular

Asociada a síntomas de otra patología NEN This watermark does not appear on the painting 1st-art gallery.com

Hiperandrogenismo:

• Hirsutismo
• Acne
• Calvicie androgénica
• Hipertrofia clítoris

PRODUCCIÓN DE ANDRÓGENOS

ADRENAL GLAND LH Theca cells ANDROGENS Basal lamina ANDROGENS Granulosa cells > 95% 20% 50% DHEA-S Andro stenedione 50% Test - osterone FSH <5% 50% 30% Graafian follicle Conversión periférica 280a OVARY ESTROGENS

HIRSUTISMO. ETIOLOGÍA

Hiperandrogenismo suprarrenal

• Hiperplasia suprarrenal congénita
• Tumores suprarrenales virilizantes
• Síndrome de Cushing adrenal

Hiperandroenismo ovárico:

• Síndrome del Ovario Poliquístico
• Tumores: Arrenoblastoma, Celulas Hiliares . Tumores Teca y Granulosa
• Hiperplasia Células Hilio . Gestación: HCG Hipertrofia cuerpo lúteo

Mixto: Ovárico y Suprarrenal

• Hiperinsulinemia y Resistencia insulina
• Obesidad
• Acromegalia, Hiperprolactinemia

Periférico Por fármacos Corte Medulla Trompa de Falopio Útero Ovario

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA

1-15% de los Hirsutismos Varios déficits enzimáticos (herencia Autosómica Recesiva) Disminución de síntesis de Cortisol -> 1 ACTH -> esteroidogénesis hasta el punto bloqueo Las suprarrenales se hiperplasian (Rx, TC, RNM) En general se diagnostican en la infancia, pero existen formas no clásicas/tardías/latentes

cholesterol MIN pituitary 230 FLAX cortisol salt - retaining hormone androgen

cholesterol MID pituitary OFT cortisol salt - retaining hormone androgen

ZONA GLOMERULADA ZONA FASCICULADA ZONA RETICULADA

18 120 00 11 17 ACTH OH COLESTEROL Desmolasas Cadenas de sintesi de los andra bgenas los Cadena de sintesis de coldes mineralcortic OH A5 PREGNENOLONA 3ª Hidroxidehidrogenasa Isomerasa - Isomerasa 38 Hidroxi - dehidrogenasa CYP21A2, P450c21 >>21 Hidroxilasa AL ANDROSTENO, 3.17, DIONA >17 Hidroxilasa DESOXICORTICOSTERONA CO CH 17 OH 17 OH PROGESTERONA >21 Hidroxilasa CO CH_ OH *OH 21 11 DESOXICORTISOL CORTICOSTERONA >11(Hidroxilasa TESTOSTERONA Aromatasa OH CO_CH2OH 18 Aldolasa ALDOSTERONA CORTISOL Estrona Via accesoria PROGESTERONA === ? >>> 11} Hidroxilasa 17 Ketoesteroid Reductasa 44 ANDROSTENO 3.17, DIONA OH DEHIDROEPIANDROSTERONA DHEA/DHEAS co-CHg 17,20 Hidroxilasa

DÉFICIT DE 21-HIDROXILASA. CYP21A2

Forma más frecuente HSC (90%) Mutación en el gen CYP21A2 (brazo corto cromosoma 6) Incidencia 1/10.000-23.000 RN (esquimales 1/300) , + mujeres Distintas formas clínicas: 1. Forma clásica con de pérdida de sal (neonatal) 2. Forma clásica simple virilizante (infancia) 3. Forma no clásica tardía (pubertad) 4. Formas heterozigotos (no clinica, portadores) (1/10 Europa) En función de la actividad funcional residual de 21-hidroxilasa (0%,1%,20-50%), podrá mantenerse cierta producción de mineralcorticoides.

DÉFICIT DE 21-HIDROXILASA (CYP21A2, P450 C21)

ZONA GLOMERULADA ZONA FASCICULADA ZONA RETICULADA 18 02 17 ACTH OH COLESTEROL Desmolasas Cadenas de sintesi de los andr ogenos los Cadena de sintesis de ----- coides mineralcortic OH A5 PREGNENOLONA 3P Hidroxidehidrogenasa + Isomerasa Isomerasa 38 Hidroxi- dehidrogenasa >21 Hidroxilasa PROGESTERONA Via accesoria >17 Hidroxilasa DESOXICORTICOSTERONA CO CH ? OH 17 OH PROGESTERONA Hidroxilasa CO CH2 OH 44 ANDROSTENO 3.17, DIONA ·OH 21 11 DESOXICORTISOL CORTICOSTERONA >11( Hidroxilasa TESTOSTERONA Aron OH CO_CH2DH MA Aldolasa OH ALDOSTERONA CORTISOL Estrona Cortisol (1 ACTH) Mineralcorticoides Î Andrógenos CO-CHg 17,20 Hidroxilasa DEHIDROEPIANDROSTERONA DHEA DHEAS AL ANDROSTENO, 3.17, DIONA <>>> 11} Hidroxilasa 17 Ketoestero Reductasa

DÉFICIT 21-HIDROXILASA. FORMA CLÁSICA

2 alelos mutación grave Prevalencia 1/14.000 RN Crisis de Insuficiencia suprarrenal Déficit mineralcorticoide: · Pérdida de sal -> hipotensión, hiponatremia, hiperpotasemia Exceso de andrógenos: · Feto femenino: virilización intraútero (1 clítoris, fusión de labios y orificio común para vagina y uretra) · Varones: precocidad sexual (1 pene, vello, masa musc.) · En ambos sexos aceleración crecimiento y edad ósea Diagnóstico: · 1 1 17 OH-Hidroxiprogesterona (>200 ng/dl) · V Cortisol (Î ACTH), V Aldosterona (\ TA, Î K, V Na ) Tratamiento: - Glucocorticoides . Mineralcorticoides

DÉFICIT 21-HIDROXILASA. FORMA NO CLÁSICA

2 alelos mutación leve Ó 1 alelo grave/1 leve Es la enfermedad autosómica más frecuente (1/100-1/1000) Mayor prevalencia en área mediterránea, yugoslavos, hispanos, Judíos Askenazi No existe déficit Aldosterona y Cortisol en nivel N-bajo Clínica: · Infancia: pubarquia precoz, 1 clitoris, aceleración crecimiento/maduración ósea. . En mujeres adolescente/adulta -> síntomas por exceso de andrógenos · Hirsutismo, acné, alopecia · Oligo/amenorrea e infertilidad. Diagnóstico: · 1 17 OH-Hidroxiprogesterona basal (y test ACTH) · Î moderado de Andrógenos

cholesterol MI pituitary ORA salt - retaining hormone androgen cortisol

Diagnóstico de déficit tardío de 21-hidroxilasa

Señalar el metabolito de la esteroidogénesis suprarrenal de mayor utilidad en el diagnóstico de déficit tardío de 21-hidroxilasa: 1. Pregnenolona 2. 17-OH-pregnenolona 3. 17-OH-progesterona. 4. Dehidroepiandrosterona (DHEA)

DÉFICIT 21-HIDROXILASA. ESTUDIO GENÉTICO

Mutaciones graves/leves en función de actividad residual del enzima Estudio de la pareja: · Objetivo: evitar formas clásicas . Solo en casos de 1 alelo con mutación grave en caso índice

DÉFICIT DE 11-BETA-HIDROXILASA (CYP11B1)

Incidencia 1/100.000 (+ en feto femenino). 5-7 % de los casos de HSC Mutación en cromosoma 8 en 2 genes (q21-q22) Forma clásica (grave): . No crisis Insuficiencia Suprarrenal (1 Desoxicortisol) · Virilización feto femenino . HTA e hipo K+ (por exceso de DOCA) Forma tardía · Debe sospecharse en virilización con HTA, HipoK, alcalosis Dx: 1 DOCA, 1 11 desoxicortisol y Î DHEAs Tto: Glucocorticoides

DÉFICIT DE 11 B- HIDROXILASA (CYP11B1, P450 C11)

ZONA GLOMERULADA ZONA FASCICULADA ZONA RETICULADA 18 len 22 81 17 OH COLESTEROL Desmolasas Cadenas de sintesi; de los andr ogenos V-N Cortisol sides mineralcortic OH A5 PREGNENOLONA 3. Hidroxidehidrogenasa Isomerasa Isomerasa 38 Hidroxi- dehidrogenasa >21 Hidroxilasa PROGESTERONA A4 ANDROSTENO, 3.17, DIONA · HTA DESOXICORTICOSTERONA CO CH 17 OH 17 OH PROGESTERONA >>21 Hidroxilasa otoestero CO CH2 OH Reduca ·OH 21 11 DESOXICORTISOL CORTICOSTERONA 11 (Hidroxilasa TESTOSTERONA Aromatasa OH (CO_CH2OH Aldolasa ALDOSTERONA CORTISOL Estrona · Alcalosis > 11} Hidroxilasa Via accesoria >17 Hidroxilasa ? · V K+ Cadena de sintesis de los CO-CH3| 17,20 Hidroxilasa DEHIDROEPIANDROSTERONA DHEA/DHEAS 1 Mineralcortic.(DOCA) Î Andrógenos (DHEA) 44 ANDROSTENO 3.17, DIONA 18 OH ACTH

DÉFICIT 3BETA-HIDROXIDESHIDROGENASA(HSD3B2)

Mutación en cromosoma 1p13,1 Forma completa: . Déficit cortisol y mineralcorticodes. 1 1 DHEA · Mortal en el RN o neonato por I. Suprarrenal aguda. · Feto femenino: virilizado por exceso DHEA · Feto masculino: genitales ambiguos con alteraciones de hipospadias a Seudohermafroditismo. Forma de comienzo tardío: · En mujer: Pubarquia, Hirsutismo, Amenorrea,virilización · En varón asintomático Diagnóstico: · Î Pregnenolona Tratamiento: Glucocorticoides · Mineralcorticoides

DÉFICIT DE 36-HIDROXI- ESTEROIDE- DESHIDROGENASA (3B-HSD, HSD3B2)

ZONA GLOMERULADA ZONA FASCICULADA ZONA RETICULADA 18 20 22 ACTH 31 17 OH COLESTEROL Desmolasas Cadenas de sintesi de los andr ogenos los Cadena de sintesis de soides mineralcortic OH A5 PREGNENOLONA 3. Hidroxidehidrogenasa Isomerasa Isomerasa 38 Hidroxi- lehidrogenasa PROGESTERONA A4 ANDROSTENO, 3.17, DIONA >17 Hidroxilasa CO CH 17 JOH 17 OH PROGESTERONA >21 Hidroxilasa CO CH2 OH OH 21 AL ANDROSTENO 3.17, DIONA 11 DESOXICORTISOL >116 Hidroxilasa TESTOSTERONA Aromatasa OH CO_CH2OH OH Estrona CORTISOL V Cortisol Mineralcorticoides 1 DHEA DESOXICORTICOSTERONA >>> 11ß Hidroxilasa CORTICOSTERONA 18 ·Aldolasa ALDOSTERONA CO-CHal 17,20 Hidroxilasa DEHIDROEPIANDROSTERONA DHEA/DHEAS >>21 Hidroxilasa Via accesoria ? 17 Ketoesterc Reductasa

SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO

SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO

·Causa + frecuente de hiperandrogenismo en la mujer ·Prevalencia 4-12 % población femenina ·Causa del 75% de infertilidad por anovulación Abortos espontáneos (1er trim) 30 - 50% Asociación a Obesidad Abdominal ·Presencia de Resistencia Insulina Riesgo aumentado de DM2 ( x 4) e HTA ( x 2,5) Critérios Diagnósticos heterogéneos

FENOTIPOS Y CRITERIOS

CRITERIOS 1. Oligo-anovulación 2. Signos clínicos o bioquímicos de hiperandrogenismo 3. Ovarios poliquísticos (eco) (2 de 3) *Exclusión de otras causas

Hyperandrogenism · Hirsutism · Acne · Alopecia · Seborrhoea

Ovulatory PCOS Classic PCOS Oligo-ovulation · Menstrual dysfunction · Subfertility

Non- hyperandrogenic phenotype PCOM Ovarian hyperstimulation syndrome · Endometrial hyperplasia

TRATAMIENTO

Dieta y ejercicio Control de peso y otros FRCV Farmacológico: · Estrógenos · Metformina: mejora resistencia a insulina e induce ovulación . Antiandrógenos: considerar si no mejoría con ttos previos durante > 6 meses

HIRSUTISMO IDIOPÁTICO

Causa más frecuente Hirsutismo de grado variable, SIN virilización Ciclos + regulares (80% con ovulación) Andrógenos plasmáticos: Normales A B

HIRSUTISMO. ¿QUÉ SOLICITAR?

Andrógenos: · Testosterona total, Testosterona Libre " Testo tot.>200 ng/dl (7nmol/l): Tumor virilizante · DHEA-S. Origen suprarrenal · Androstendiona: Origen ovárico · Cortisoluria 24 h . 17-OH-Progesterona: HSC Deficit 21-OH Sospecha de tumor: · Ecografía pélvica: Sospecha de Tumor Ovario · TAC, RNM: Sospecha de T. Suprarrenal, Ovario