Metabolismo de Fármacos: Fases y Transformaciones Enzimáticas

Metabolismo de Fármacos

QF-II 04 METABOLISMO DE FARMACOS
QUIMICA FARMACEUTICA
DEPTO. Q. ORGANICA
UNIVERSIDAD DE ALCALA

Química Farmacéutica II

TEMA 04
FASE FARMACOCINETICA
METABOLISMO DE FARMACOS

"Foye's Principles of Medicinal Chemistry" 8ª Ed. Walters Kluwer/Lippincott Co. NY, 2019.
G. L. Patrick "An Introduction to Medicinal Chemistry" 6th Ed. Oxford U. Press. Oxford, 2017.
"The Practice of Medicinal Chemistry" 4º Ed. Academic Press, London, 2015
N. Dunlap y D. M. Huryn "Medicinal Chemistry" Garlan Science Group. Taylor & Francis Group, NY, 2018QF-II 04 METABOLISMO DE FARMACOS
QUIMICA FARMACEUTICA
DEPTO. Q. ORGANICA
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Fases Fundamentales de la Acción de un Fármaco

FASE FARMACÉUTICA
F
ABSORCION
DISTRIBUCION
METABOLISMO
EXCRECION
TRACTO
GASTRO-INTESTINAL
METABOLISMO 1ER P
FASE FARMACOCINETICA
Inactivación que puede sufrir
un fármaco antes de alcanzar
la circulación sistémica
(Metabolismo presistemico)
EXCRECION
SANGRE
METABOLISMO
RECEPTORES
FASE FARMACODINAMICA
2QF-II 04 METABOLISMO DE FARMACOS
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Biotransformación de Fármacos

Proceso de destoxificación por el cual un F o xenobioticos experimenta diversas transformaciones
químicas, que tienden a incrementar su solubilidad en agua con objeto de facilitar su eliminación
(renal)

Los procesos de metabolización tienen lugar principalmente en hígado,
aunque también pueden producirse biotransformaciones en:

• mucosa intestinal
• pulmones
• plasma
• riñones

Excreción y Metabolismo

FASE I
FARMACO
METABOLITO
FASE II
ACUMULACION
CONJUGACION
EXCRECION

Pocos F ó xenobioticos son capaces de evitar los procesos
de biotransformación (falta de reactividad o elevada polaridad)
3QF-II 04 METABOLISMO DE FARMACOS
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Ejemplo de Metabolismo de Fármacos: Anfetamina

CH3
NH2
Anfetamina 1
CH3
CH3
CH3
NH2
O
OH
HO
2
3

Factores que Afectan el Metabolismo

FACTORES
Factores biológicos
Polimorfismo enzimatico
ESPECIE
1 %
2 %
3 %
4 %
5 %
RATA
13
60
0
0
3
CONEJO
4
7
22
8
27
PERRO
38
7
3
2
32
HOMBRE
30
3
3
0
20
Edad
Genero
Especie
Patologias
Factores químicos
Inducción/Inhibición enzimatica
Eliminación urinaria de porcentaje de la dósis
4
Farmacogenética
Farmacogenómica
(bases genéticas enfermedad)
OH
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Fases I y II del Metabolismo de Fármacos

FASE II
FASE I
derivatización de grupos funcionales
conversión de grupos funcionales
FRAGM
FARMACO
.
POLAR
G. POLAR XH
X
METABOLITO
FASE I
METABOLITO
FASE II
(CONJUGADO)
Activo o Inactivo
Generalmente
inactivo
EXCRECION
EXCRECION
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Biotransformación y Diseño de Fármacos

FARMACO
Biotransformación
Biotransformación
METABOLITO
INACTIVO
METABOLITO
ACTIVO
FARMACO INACTIVO
(actividad latente)
MODIFICACION
ESTRUCTURAL
BIOTRANSFORMACION
Enzimática/ Química
1
FARMACO
PROFARMACO
Regeneración
del Fármaco
Respuesta
farmacológica
" in vivo"
ESTRATEGIA de DISEÑO
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Reacciones de Fase I: Oxidación

Oxidación: Reacción metabólica mas importante
Oxidasas de funcion mixta, ligadas a la membrana del retículo
endoplasmatico liso de las células hepáticas (hepatocito)

Sistema Citocromo P450

Superfamilia de hemoproteínas
Sistema
Porfirina
Cys
H2N
OH
SH
S
R
R
R
R
R
N
N
Fe
N
N
R
R
R
.
O
H-R
Lugar de unión
del sustrato
Fármaco
isoenzimas CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A
Nº familia Letra: subfamilia
Nº gen
dos grandes familias de oxigenasas :

• " las dependientes de citocromo P450 en el hígado(CYP XXX, a nivel microsomal etc.)
• " y las flavin monooxigenasas (denominadas FMO no microsomal).
• " Las monoaminooxidasas -MAO-enzimas no microsomal -mitocondrial.
• " Las deshidrogenasas- no microsomal- citoplasmaticas
  7
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Mecanismo de Oxidación Catalizada por Citocromo P450

. 0:
N
N
Fe
Oxeno
N
SR
R-H
ROH
O
N:
N
N
R-H
N
EN
1.
:Fe5+
Fe3+
Fe 3 +
-H2O
NEN
NE
EN
OH2
S
R-H
R-H
NADPH
R
N
Z
1e
Fe
Nº
Ñ
1e
H+
S
R-H
H+
O
Cys
N
N
N
N
:Fe3+
Fe 3+
.Fe2+
H+
EN
NE
Z
Z
S
.S
R-H
R-H
Cys
Cys
peroxido
hidroperoxido
RH+ NADH +H++ O2-
> ROH + NAD++ H2O

Las oxidaciones catalizadas por el P-450 son reacciones de monooxigenación
dependientes de NADPH y utiliza oxígeno molecular.
HH
NH2
O
Cys
Cyt P-450
3+
OH
O
NH2
O
N
-N
1e
NADP+
NADPH
-Z
R
R-H
http://www.science.smith.edu/departments/Biochem
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Oxidación de Alcanos y Alquenos por Citocromo P450

ALCANOS Y ALQUENOS
alcanos
H3C
OH
¨
O
N
N
N
N
I
Fe
Fe
Fe
N
N
N:
N
SR
N-N
4+
.Fe-
N
N
N:
N
R
R
RO
R
ROR
3+
I
.Fe
R
R
R
R
R
R
NE
N
Alcoholes
Alquenos
y
arenos
9
.
N
N
HỌC->H
HỌC
4+
3+
Nº
N
SR
H3 C
HỌC->OH
H2C
C.
H3C
HỌC-C.
HỌCQF-II 04 METABOLISMO DE FARMACOS
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Transformaciones Catalizadas por Enzimas Ligadas a Cit P450

HIDROXILACION AROMATICA
R
R
O
H 2O
HO
OH
R
R
R-
R
R
R
R
epoxido
hidrolasa
R
R
H
Transposición
O
Oxidación de
arenos
R
-
R
H
H 2O
epoxido
hidrolasa
OH
OH
R
Oxidación de
alquenos
R
OH
10QF-II 04 METABOLISMO DE FARMACOS
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Oxidación de Arenos: Mecanismo y Ejemplos

R
R= OMe, NH2,
pérdida de H o D
OH
EDG
CH3
R
R
O2
CIT P-450
C+
H
H
D
D
O
DO-
O
OH
migración intramolecular
fenol
H2O
Apertura zwitterionica, con el
derivado, oxigenado en
para-respectos al sustituyete
R
Ox.
H
OH
OH
D
OH
OH
trans-dihidrodiol
diol
SO2Et
SO2Et
H3C
N
N
OH
NO2
N
Timidazol
NO2
Mecanismo de oxidación
Ejemplo
R
R
H
D
D
H3C
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Mecanismo de Oxidación de Arenos: NIH Shift

Mecanismo de oxidación
R
R
R
R
R
P-450
+
NADH
H
-H
D
D
base
OH
H+
Major product has
D atom
R
R
R
Competing pathway
+
·H
H
H
D-
O
OH
base
H+
None of product
has D atom
D
OD
D
NIH Shift Mechanism (desplazamiento NIH (National Institute of Health), 1966
12QF-II 04 METABOLISMO DE FARMACOS
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Transformaciones Catalizadas por Enzimas Ligadas a Cit P450: Epóxidos

R
R
O
H2O
HO
OH
R
-R
R
R
RT
R
TR
R
R
epoxido
hidrolasa
R
OH
H
Transposición
Oxidación de
arenos
R
>
R
H
OH
H2O
epóxido
hidrolasa
MIOH
R
13
Oxidación de
alquenos
RQF-II 04 METABOLISMO DE FARMACOS
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Alquilación Inespecífica y Papel del Glutatión

Alquilación
inespecífica
(Irreversible)
Toxicidad
R
Nu
Nu: Ac. nucleicos
proteinas,
Papel citiprotector del glutation, compitiendo con
la alquilación, disminuyendo toxicidad de los
sistemas aromáticos
(material biológico)glutamato, cisteína y glicina
Nu
R
NH2
R
O
CH3
Glutation
IZ
OH
S
R
OH
OH
C
Hidrat.
ZI
O
OH
O
R
R
epoxi-hidrolasa
EH
Ox.
OH
OH
OH
OH
R
OH
glutamato, cisteína y glicina
NH2
N
OH
HS
OH
O
ZI
O
14
NH
S
R
CIT P-450
O
ACIDO MERCAPTURICO
OHQF-II 04 METABOLISMO DE FARMACOS
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Reacciones de Oxidación: Oxidación de Alquenos

OH
HO
hidrólisis
N
N
N
H2N
H2N
O
H2N
Carbamazepina
(anticonvulsivante)
Estable
HO
OH
CIT P450
hidrólisis
Protriptilina
(antipsicótico)
`NH
1
H3C
NH
1
H3C
NH
1
H3C
15
CIT P450QF-II 04 METABOLISMO DE FARMACOS
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Oxidación de Arenos: Hidroxilación Aromática (Ejemplos)

CH3
C
OH
O
OH
O
O
HO
Fenoprofeno
AINE
CH3
OH
No hay hidroxilación
aromática
???
O
Ketoprofeno
AINE
O
HO-
HO
NH
HO
NH
NH
[ox] /-CO2
F
F
F
Paroxetina
Antidepresivo
Drug Metabolism and Disposition, 2010, 38(3), 376-385.
S. J. Teague, Drug Disc. Today, 2011, 16, 398-411
16
CH3QF-II 04 METABOLISMO DE FARMACOS
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Hidroxilación Aromática: Clorpromazina y Metacualona

S
HO
S
CI
N
N(CH3)2
clorpromazina
Oxidación en el anillo
N(CH3)2 no sustituido por el CI
Posición con menor impedimento estérico (p- respecto al sustituyente)
sin olvidar factores electrónicos
OH
HO
N
N
CH3
CH3
N
CH3
N
CH3
metacualona
OH
HN
CH2CH3
HN
CH2CH3
O
H
H
fenobarbital
DEG: facilitan la oxidación; EWG: desfavorecen la oxidación
17
CH3
N
CH3
CIQF-II 04 METABOLISMO DE FARMACOS
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Hidroxilación Aromática: Difenilhidantoína

HO
OH
S
H
+
N
O
O
N
H
H
N
H
N
O
N
O
N
HO
H
Difenilhidantoina
H
N
O
N
m-hidroxifenitoina
HO
HO
OH
OH
ox.
H
H
N
N
O
O
N
H
H
H
N
RO
O
O
N
H
mayoritario (90%)
p-hidroxifenitoina
<10%
O
urea
H
O
El sistema enzimático actúa sobre uno de los
dos grupos químicamente equivalentes
de un centro proestereogénico
minoritario
O
H
>
Hidrólisis amida (amidasas)
O
O
N
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Seminario: p-Hidroxilación de Anillos Aromáticos

O
p-Hidroxilación de uno de los anillos aromáticos (son idénticos)
NH
N
H
O
10.1 Difenilhidantoína
Anticonvulsivante
O
R
NH
HN
0
3.1 Difenilhidantoína
(anticonvulsivante)
R
R
-
H
H
Apertura zwitterionica, con el
derivado, oxigenado en
para-respectos al sustituyente
Interacciona con uno de los enlaces
Tt del sistema aromatico
(el mas accesible estericamente)
Fe4+
"oxeno": especie electrodeficiente
y oxidante
Carbocation estabilizado por
resonancia para R activante
R
Forma ceto
H
H
NH
HN-
Forma enólica
Producto quiral
0
HO
19
Fe4+
H
Fe3+
Forma inactiva
del citocromo
Apertura de la hidantoína por la amida más reactivaQF-II 04 METABOLISMO DE FARMACOS
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Apertura de la Hidantoína por Amidasas

O
p-Hidroxilación de uno de los anillos aromáticos (son idénticos)
Apertura de la hidantoína por la amida más reactiva
NH
N
H
O
10.1 Difenilhidantoína
Anticonvulsivante
NH
HN
Amida mas reactiva: Hidrólisis por amidasas: A pesar de que las amidas
alicíclicas son mas resistentes a la hidrólisis, este suele ser el principal
método del destoxificación de lactamas
Amida muy poco reactiva (urea): Dos grupos amino con +K>-|
OH
HO
OH
O
NH 2
NH
HN
HN
O
Acido difenil hidantoico
20