Metabolismo del Glucosio: riserve, regolazione e azione dell'insulina

Università San Raffaele Roma

Valeria D'Argenio: Metabolismo Glucidico

Il glucosio e gli acidi grassi sono le principali fonti di energia

• Glucosio libero (plasma e liquidi extracellulari): ~ 20 gr
• Glicogeno epatico: 80-100 gr
• Glicogeno muscolare: ~ 200 gr

In condizioni fisiologiche la concentrazione glicemica a digiuno (<100 mg/dl o 5.6 mmol/L) è mantenuta dalla coesistenza simultanea e bilanciata dell'utilizzo e della produzione del glucosio il 60-80% del glucosio si rinnova nelle 24 ore Metabolismo del Glucosio 2 di 45T

Glicemia a digiuno

Concentrazione del glucosio nel sangue

• La concentrazione del glucosio nel sangue è una variabile omeostatica: l'organismo tende a mantenere le oscillazioni della glicemia entro valori ben controllati
• Scopi: garantire un apporto di glucosio costante al SNC, anche in condizioni di digiuno Ø Immagazzinare glucosio nel periodo post-prandiale sotto forma di glicogeno

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Sources of blood glucose

- dietary gluconeogenesis glycogenolysis T 100 Source of blood glucose during a normal day (%) 0 - 0 12.00 lunch 24.00 breakfast dinner Time ( 24 h) Metabolismo del Glucosio 4 di 45T

Gluconeogenesi e Glicolisi

obilodstom Gluconeogenesi Glucosio BROTA 003 0,01 4 ADP + 4 P 2 GDP + 2 P 4 ATP 2 GTP Piruvato NADH + H+ 5521 LDH NAD+ Lattato Sangue 110 Glicolisi Glucosio -2 ADP + 2 P >2 ATP Muscolo Piruvato H+ + NADH LDH NAD++ Lattato Metabolismo del Glucosio 5 di 45 x92) FegatoT

Glucosio Sierico

Immissione e Rimozione in Circolo

GLUCOSIO SIERICO Esogena Immissione in circolo Endoogena Glicemia normale Fegato Muscolo T. Adiposo SNC e SNP Rimozione tessutale Globuli rossi Tubuli renali Metabolismo del Glucosio 6 di 45T

Omeostasi Glicemica

Fattori Determinanti

L'omeostasi glicemica dipende da:

• adeguata introduzione di glucosio con la dieta
• utilizzazione periferica di glucosio
• riserva epatica di glucosio (glicogeno)
• fattori ormonali

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Pancreas Endocrino

Ruolo nella Regolazione Ormonale

Il pancreas endocrino produce gli ormoni insulina e glucagone che hanno un ruolo fondamentale nel regolare l'omeostasi delle sostanze nutritive sia nel periodo di alimentazione che di digiuno Common bile duct Pancreas C Small intestine (duodenum) Pancreatic duct Metabolismo del Glucosio 8 di 45T

Insulina e Glucagone

Regolazione dei Livelli Ematici

L'insulina e secreta principalmente in risposta ad un aumento del livello ematico di glucosio

• Il glucagone è secreto in risposta ad un calo del livello ematico di glucosio Exocrine cells Endocrine cells Islet of Langerhans Alpha cells Beta cells -D cells CELL SECRETES: Alpha cells Glucagon D cells Somatostatin Beta cells Insulin

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Glicemia e Insulina

Relazione tra Livelli

GLICEMIA ED INSULINA IPERGLICEMIA Glicemia NORMOGLICEMIA Insulina IPOGLICEMIA Metabolismo del Glucosio 10 di 45T

Insulina: Struttura e Regolazione

Dettagli Biochimici

Insulina

• Proteina composta da 2 catene polipeptidiche (A e B) connesse da 2 ponti disolfuro, 51 aminoacidi, PM=5800
• Deriva dalla proinsulina per distacco di un peptide di connessione (C-peptide)
• Il principale elemento regolatore della secrezione insulinica è il glucosio
• Stimolano la secrezione insulinica anche molti aminoacidi, ormoni gastrointestinali (secretina, gastrina, VIP, GIP, colecistochinina), glucagone, sistema parasimpatico HN Phe Leu Ala Asn Tyr Glu Gin Val Leu His Chain B 30 amino acids Leu Val Leu Cys His Gly Glu Cys Arg Gly HN S Gly Gly COOH Asn Cys Phe Tyr Cys Phe Asn Glu Thr S Tyr Ser S Thr Gin Cys Pro Tyr Leu Ser Lys Thr COOK Metabolismo del Glucosio 11 di 45 Cys Val Gin Glu Chain A 21 amino acids Leu lle S Ile Ser S ValT

Secrezione di Insulina

Fasi di Rilascio

INSULINA: secrezione STIMOLO SECREZIONE DI INSULINA + 1ª FASE: RILASCIO ACUTO 2ª FASE RISPOSTA BASALE TEMPO Metabolismo del Glucosio 12 di 45T

Azione dell'Insulina

Effetti Anabolici

Azione dell'Insulina Le azioni dell'insulina sono globalmente anaboliche

• attiva la rimozione del glucosio dal circolo (promuove l'entrata del glucosio nelle cellule del muscolo, del miocardio, del tessuto adiposo)
• attiva la sintesi di glicogeno
• attiva la conversione del glucosio in lipidi
• attiva la conversione degli acidi grassi in lipidi
• attiva la captazione di aa da parte del fegato e del muscolo scheletrico e la successiva sintesi proteica L'azione dell'insulina non interessa il cervello, le emazie, il cristallino ed il glomerulo renale

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Effetti dell'Insulina

Processi Metabolici

Azione dell'Insulina GLUCOSE UPTAKE IN MUSCLE AND ADIPOSE TISSUE GLYCOLYSIS GLYCOGENESIS LIPOGENESIS + + + INSULIN GLUCONEOGENESIS GLYCOGENOLYSIS LIPOLYSIS Metabolismo del Glucosio 14 di 45T

Glucagone: Ormone Iperglicemizzante

Funzione e Meccanismo

Glucagone

• Ormone secreto dal pancreas in condizioni di ipoglicemia (< 60 mg/dl)
• Agisce a livello epatico stimolando la glicogenolisi per la produzione di glucosio
• È un ormone iperglicemiazante Glucagon Insulin Glucose oxidation 1 Glycogen synthesis + Fat synthesis 1 Protein synthesis (a) Fed state: insulin dominates Insulin 1 Glycogenolysis + Gluconeogenesis 1 Ketogenesis Glucagon (b) Fasted state: glucagon dominates

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Ormoni Coinvolti nell'Omeostasi Glicemica

Classificazione e Funzioni

Principali ormoni coinvolti nell'omeostasi glicemica Insulina Ipoglicemiazanti Somatostatina Glucagone Iperglicemiazanti (controinsulari) + Glucocorticoidi Catecolamine Ormoni tiroidei GH (ormone della crescita) ACTH (ormone adrenocorticotropo) Metabolismo del Glucosio 16 di 45T

Ricapitolando il Metabolismo del Glucosio

Ciclo Giornaliero

Ricapitolando glucose glucagon insulin food intake 12pm 6am 12am 6pm 12pm Metabolismo del Glucosio 17 di 45T

Parametri per la Valutazione dell'Omeostasi Glicemica

Indicatori Chiave

Parametri per la valutazione dell'omeostasi glicemica

• Glicemia
• Emoglobina glicata
• Glicosuria
• Chetonuria/emia

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Glicemia: Valutazione e Utilizzo

Misurazione e Scopi

Glicemia Valuta la quantità di glucosio presente nel sangue al momento del prelievo Può essere utilizzata:

• per la valutazione retrospettiva dell'equilibrio metabolico
• in termini predittivi per l'adeguamento terapeutico Può essere valutata:
• come misurazione basale (al mattino prima della colazione)
• nel corso della giornata (profilo glicemico)

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Metodiche di Dosaggio della Glicemia

Tecniche Utilizzate

Metodiche di Dosaggio

• Enzimatiche
• Self-monitoring: metodiche colorimetriche ed amperometriche 180

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Campione Biologico per la Glicemia

Preparazione e Conservazione

Il campione biologico per la valutazione della glicemia

• Il prelievo deve essere eseguito dopo 6-8 h di digiuno
• Campione biologico: plasma, siero
• Per effettuare la glicemia occorre separare presto il plasma o il siero, perché gli eritrociti consumano glucosio, quindi diminuiscono la glicemia (circa 6 mg/dL/h)
• Se il plasma non può essere separato dalle cellule entro 60 min, la provetta deve contenere un inibitore della glicolisi (NaF, iodoacetato sodico)

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Omeostasi del Glucosio: Valori di Riferimento

Glicemia a Digiuno e Post-Prandiale

Omeostasi del Glucosio

• Glicemia a digiuno: tra 70 e 100 mg/dL (su sangue venoso)
• Glicemia post-prandiale: fino a 180 mg/dl, con ritorno al valore basale entro 2-4 ore (a 2 ore deve essere < 140 mg/dl)
• CV intra-individuale per la glicemia: 5 -15%
• Sintomi da iperglicemia compaiono per valori >230 mg/dl
• Valore critico (al di sopra del quale vi può essere rischio per le funzioni vitali): 480 mg/dL (il laboratorio deve tempestivamente darne comunicazione)
• Sintomi da ipoglicemia compaiono per valori <50 mg/dl
• Valore critico < 46 mg/dl

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Significato Clinico della Glicemia

Fluttuazioni e Diagnosi di Diabete

Significato Clinico

• Le fluttuazioni intra-individuali nelle 24 ore sono quelle più alte rispetto a tutti gli altri parametri del sangue (a causa di attività muscolare, introduzione di cibo)
• Standardizzare l'ora del prelievo ed il tipo di campione biologico (digiuno da 8 h, plasma separato entro 1 h, eparina + NaF)
• Il valore soglia per il sospetto di diabete corrisponde oggi a valori di glicemia >126mg/dL (criteri ADA*2006) *ADA: american diabetes association

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Diabete Mellito: Incidenza e Caratteristiche

Definizione e Complicanze

Diabete Mellito Incidenza = 5-10 % negli adulti > 40 anni

• Disordine del metabolismo glucidico caratterizzato da un'assoluta e/o relativa assenza di insulina e insulino-resistenza a cui segue iperglicemia
• Sindrome caratterizzata da aumento dei livelli ematici di glucosio (iperglicemia): Ø a digiuno ≥126 mg/dl > 2h dopo carico orale di glucosio ≥200 mg/dl (microangiopatia, neuropatia e macroangiopatia)
• Comporta il rischio di complicanze acute (coma iperglicemico) e croniche

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Diabete Mellito: Statistiche Globali

Prevalenza e Proiezioni

Nel 1985 i malati di diabete nel mondo erano 30 milioni > Nel 2000 circa 177 milioni Nel 2030 saranno circa 370 milioni È annoverato tra le principali cause di morte dovute alle complicanze Europe 2000: 33.3 million 2030: 48 million Middle East 2000: 15.2 million 2030, 42.6 million Africa 2000: 7 million 2030: 18.2 million The Americas 2000: 33 million 2030: 66.8 million The top 10 countries, in numbers of people with diabetes, are: India <3 3 -5 6 - 8 >8 2000 = number of people with diabetes in 2000 2030 = number of people with diabetes in 2030 Indonesia Japan Pakistan Russia Brazil Italy Bangladesh 2 China 20.8 42.3 3 United States of America 17.7 30.3 Source: Will et al, 2004 Year Ranking 2000 2030 Country People with diabetes (millions) 1 India 31.7 79.4 Metabolismo del Glucosio 25 di 45 Asia and Australasia 2000: 82.7 million 2030: 190.5 million Prevalence of diabetes (%) in persons 35 - 64 years China USAT

Diabete Mellito: Categorie ADA

Classificazione e Condizioni Correlate

Diabete Mellito: Categorie ADA

• Diabete di tipo 1 = distruzione delle beta cellule, con perdita della secrezione di insulina - Immuno-mediato (auto-anticorpi), giovanile e dell'adulto – idiopatico
• Diabete di tipo 2 - Prevalente insulino-resistenza e relativo deficit di insulina - Prevalente deficit di insulina e relativa insulino-resistenza
• Diabete di altro tipo = farmaci, sostanze chimiche, difetti genetici
• Diabete mellito gestazionale
• IGT = impaired glucose tolerance
• IFG = impaired fasting glucose, ossia l'alterazione dei livelli di glicemia a digiuno (a digiuno compresa tra 100 e 125mg/dl) NB = I pazienti IGT e/o IFG devono essere ricontrollati ogni anno

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