Controllo dello sviluppo corporeo, Università San Raffaele Roma

Università San Raffaele Roma

Docente Barbara Picconi

Lezione Controllo dello sviluppo corporeoU Università San Raffaele Roma Barbara Picconi

Obiettivi di questa lezione

1. Fattori che influenzano lo sviluppo corporeo e la crescita
2. Organizzazione anatomica dell'asse ipotalamo - ipofisi
3. L'ormone della crescita (GH): sintesi e omologie
4. Regolazione della sintesi di GH e IGF-1
5. Effetti sugli organi target

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Sviluppo corporeo

Lo sviluppo corporeo dall'uovo fecondato fino all'organismo adulto è un lento processo di accrescimento cellulare_(iperplasia) e di aumento delle dimensioni cellulari (ipertrofia). Molti fattori genetici, ambientali, nutrizionali concorrono allo sviluppo finale fino alla pubertà dell'organismo. Ma questi stessi fattori causando un mal funzionamento ormonale possono influenzale in senso ipo o iper lo sviluppo (nanismo o gigantismo). Il principale ormone coinvolto nello sviluppo corporeo del bambino dalla nascita fino alla pubertà è il GH.

Azione sinergica

AZIONE SINERGICA TRA: GH IGF-1 e IGF-2 Insulina Ormoni tiroidei (T3 e T4) Glucocorticoidi Androgeni e estrogeni !! Nell'adulto questi ormoni posso continuare a influenzare la massa corporea e lo sviluppo muscolo scheletrico !! Controllo dello sviluppo corporeo 3 di 14U Università San Raffaele Roma Barbara Picconi

GH - ormone della crescita

TIPO: Peptidico SINTESI: cellule somatotropo adenoipofisi RETICOLO ENDOPLASMATICO: pre-pro-ormone GOLGI: pro-ormone GRANULI SECRETORI: GH 22kDa (191 aminoacidi) forma più attiva 20kDa (176 aminoacidi) GH ha una elevata omologia genetica con altri ormoni della stessa famiglia tra cui la PRL o Prolattina. La prolattina promuove la produzione del latte mammario nella donna (NON ha ruolo sulla crescita) mentre nell'uomo adulto agisce a livello del SNC. A livello del SNC promuove la cura della prole, il controllo alimentare, controllo sulla fase REM, provoca sintomi pseudogravidanza. *La galattorrea (iperproduzione di latte) si può verificare in entrambi i sessi per un ipersecrezione di PRL o GH.

Sintesi del GH

Pre-mRNA 5 3 Introne Esone mRNA codificante per il pre-pro GH da 22 kDa mRNA codificante per il pre-pro GH da 20 kDa Nucleo pre-pro- ormone RER pre-pro- ormone Golgi pro- ormone pro- ormone Ormone della crescita da 22 kDa (191 aminoacidi). Granuli secretori Ormone della crescita da 20 kDa (176 aminoacidi). Ormoni secreti 2018 Edra S.p.A. Controllo dello sviluppo corporeo 4 di 14U Università San Raffaele Roma Barbara Picconi

Controllo gerarchico ipotalamo - ipofisi

Componenti essenziali nel controllo del rilascio di GH sono: 1. Neuroni parvocellulari nel nucleo arcuato (ipotalamo) - rilascio GHRH (ATTIVATORE) 2. Neuroni periventricolari (ipotalamo) - rilascio somatostatina (SS) (INIBITORE) 3. Cellule somatotrope nella adenoipofisi - rilascio GH 4. La ghrelina (Gh relin) prodotta dal nucleo arcuato (oltre che dallo stomaco) nelle fasi post-prandiali, stimola la fame e la produzione di GH.

Meccanismo di rilascio del GH

1 I neuroni parvocellulari nel nucleo arcuato secernono l'ormone di rilascio dell'ormone della crescita (GHRH), un peptide da 43 aminoacidi, che raggiunge le cellule somatotrope attraverso il sestema portale ipotalamico-ipofisario. Le cellule nella regione periventricolare rilasciano a livello della eminenza mediana o dei lunghi vasi nel sistema portale lipotalamico-ipofisario, Regione periventricolare Nucleo arcuato la somatostatina (SS), un peptide da 14 aminoacidi, che è un potente inibitore della secrezione dell'ormone della crescita (GH). Ghrelina (Gh relin) Ipotalamo GHRH rilasciato Somatostatina rilasciata Lobo anteriore dell'ipofisi Cellula somatotropa Recettore della SS ss GH Proteina Gs (stimolatoria) ATP Cellule somatotrope CAMP Proteina Gi (inibitoria) Ca2+ PKA Ca 3 II GHRH induce le cellule somatotrope a sintetizzare e a rilasciare GH. 4 La somatostatina inibisce il rilascio di GH dalle cellule somatotrope. @ 2018 Edra S.p.A. Controllo dello sviluppo corporeo 5 di 14 GHRH Recettore del GHRH ATD 2+ 2U Università San Raffaele Roma Barbara Picconi

Effetti del GH a breve termine

Il 60% del GH secreto circola fino agli organi target, fegato, muscoli, ossa, grasso, mentre il 40% ha un emivita più lunga per effetto del legame ad una proteina legante il GH (derivante dal taglio del recettore). EMIVITA in circolo: circa 25 minuti Recettore per GH (GHR): tipo tirosin kinasico (alta omologia con l'insulina)

Effetti a breve termine (minuti-ore, diabetogene)

Fegato: gluconeogenesi Muscolo, grasso e fegato: captazione Glucosio (insulino-resistenza) Tessuto adiposo: lipolisi Controllo dello sviluppo corporeo 6 di 14U Università San Raffaele Roma Barbara Picconi

Effetti del GH a lungo termine

Azione stimolazione della crescita

rilascio fattori di crescita insulino-simili 1 e 2 (IGF-1 e 2): fegato, rene, muscolo, cartilagine (condroblasti), ossa (osteoblasti) IGF-1 nell'adulto agisce principalmente a livello epatico, IGF-2 a livello embrionale. I livelli di IGF-1 sono legati ai livelli di GH nel sangue, ma molto più stabili. IGF-1 è portato in circolo da proteine di legame (ne esistono 6) che ne favoriscono il trasporto, mantengono costante la sua concentrazione e aiutano il riconoscimento del recettore specifico (IGF-1R tirosin kinasico). In 24 ore i livelli di IGF-1 possono raddoppiare.

Azioni dell'IGF-1

Azioni: stimolazione crescita cellulare (azione paracrina e autocrina) azione insulino-simile (ipoglicemiazante) (per l'alta omologia per l'insulina) captazione glucosio captazione amminoacidi e sintesi proteica (muscolo) Controllo dello sviluppo corporeo 7 di 14U Università San Raffaele Roma Barbara Picconi

Livelli plasmatici di GH durante la giornata

Picchi dei livelli plasmatici di GH durante la notte. Durante la giornata possono essere provocati da: - esercizio fisico - stress - pasti proteici - ipoglicemia e digiuno nelle fasi inter-prandiali. !! ATTENZIONE !! Durante il digiuno alti livelli di GH corrispondono a diminuzione di IGF-1 e insulina. Solo con la corretta dose di GH e insulina avviene la stimolazione di IGF-1 (pasti iperglicemici e proteici).

Variazione dei livelli di GH

Sonno 20 15 Ormone della crescita 10 (ug/L) 5 0 8:00 20:00 Mezzanotte 04:00 @ 2018 Edra S.p.A. Controllo dello sviluppo corporeo 8 di 14U Università San Raffaele Roma Barbara Picconi

Correlazione livelli IGF-1 plasmatici e velocità di crescita

Nella prima infanzia la velocità di crescita longitudinale (cm/anno) è molto rapida ed indipendente dai livelli di IGF-1 che sono molto bassi. Infatti bambini con carenza totale di GH, e quindi IGF-1 molto basso, presentano altezza e peso nella norma alla nascita e prima infanzia. !! Qualche altro fattore influenza la crescita intrauterina e nella prima infanzia !! Alla pubertà il picco plasmatico di IGF-1 corrisponde al massimo tasso di crescita.

Grafico IGF-1 e crescita

1000 20 800 La velocità massima durante la crescita puberale corrisponde al picco di concentrazione plasmatica dell'IGF 16 Livelli 600 12 plasmatici di IGF-1 (ug/L) - - Incremento della velocità di crescita (cm/anno) 400 8 IGF-1 plasmatico 200 4 Velocità di crescita in altezza 0 0 0 10 12 20 30 40 Età @ 2018 Edra S.p.A. Controllo dello sviluppo corporeo 9 di 14U Università San Raffaele Roma Barbara Picconi

Nanismo e Gigantismo

Carenza di GH (Nanismo)

Alla nascita i bambini risultano con sviluppo normale, solo in seguito si sviluppa il ritardo nello sviluppo e il nanismo ipofisario: -bassi livelli di IGF-1 -normali livelli di IGF-2 Una carenza di GH nell'adulto non porta patologie rilevanti. Ma somministrazione di GH farmacologico può aiutare l'aumento di massa corporea magra, la riduzione del grasso e da un senso di benessere.

Iperproduzione di GH (Gigantismo o acromegalia)

Un'iperproduzione di GH durante l'infanzia porta a gigantismo, causato da un tumore ipofisario che produce GH fin dalla prima infanzia: -alti livelli di IGF-1 -normali livelli di IGF-2 L'iperproduzione di GH nell'adulto porta alla acromegalia, uno sviluppo anormale delle cartilagini, rimodellamento del tessuto osseo, cute, muscoli, cuore, fegato, tratto GI, e crescita di altri tessuti somatici (viso, mani, piedi, testa). Le ossa lunghe restano invariate. !! L'acromegalia può portare gravi conseguenze come deformità articolare, ipertensione, insufficienza polmonare e cardiaca !! Controllo dello sviluppo corporeo 10 di 14U Università San Raffaele Roma Barbara Picconi

Controllo a feedback negativo

Il rilascio di GH, nell'adenoipofisi, viene bloccato dal GH stesso a livello delle cellule somatotrope (azione paracrina). L'IGF1 una volta rilasciato dagli organi bersaglio (fegato, muscoli) ha un multiplo ruolo: - inibisce GH dalle cellule somatotrope - inibisce GHRH dal nucleo arcuato - stimola somatostatina SS

Meccanismo di feedback

4 3 L'IGF-1 inibisce indirettamente il rilascio di GH aumentando la secrezione di somatostatina dai neuroni posti nella regione periventricolare. L'IGF-1 inibisce indirettamente il rilascio di GH sopprimendo il rilascio di GHRH dal nucleo arcuato nell'ipotalamo. Regione periventricolare CH Ipotalamo Nucleo arcuato Somatostatina rilasciata GHRH rilasciato IGF-1 5 Il GH inibisce la propria secrezione sulle stesse cellule somatotrope, o a livello ipotalamico inibendo la secrezione di GHRH e stimolando la secrezione di SS attraverso un feedback "corto". IGF-1 1 Somatotropi Lobo anteriore dell'ipofisi GH IGF-1 1 II GH stimola la secrezione di IGF-1 dal tessuto periferico target. + L'IGF-1 (soprattutto di provenienza epatica) inibisce direttamente la secrezione di GH dalle cellule somatotrope Tessuto target (feedback negativo lung @ 2018 Edra S.p.A. 2 Controllo dello sviluppo corporeo 11 di 14U Università San Raffaele Roma Barbara Picconi

Altri fattori importanti per una crescita armonica

Ormoni tiroidei (T3 e T4)

• Ipotiroidismo alla nascita o prima infanzia può portare arresto della crescita e ritardo mentale (cretinismo)

Ormoni steroidei sessuali

• Un eccesso di androgeni o estrogeni in età pre-puberale accelera la maturazione ossea. Lo scheletro matura e arriva alla chiusura delle epifisi (estremità ossee) precocemente, accelerando il blocco della crescita. Cause: tumore gonadi eccessiva stimolazione ipotalamo-ipofisi-gonadi assunzione estrogeni esogeni (doping, gravi conseguenze al fegato, comportamento aggressivo) contaminazioni da derivati della plastica

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