Intoxicaciones por herbicidas: clorofenólicos y paraquat en Biología

HERBICIDAS

Tox. 54

TEMA 54º: INTOXICACIONES ORIGINADAS POR HERBICIDAS. ETIOLOGÍA. METABOLISMO, MECANISMO DE ACCIÓN Y TOXICIDAD. DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y NECRÓPSICO. INVESTIGACIÓN TOXICOLÓGICA Y PROBLEMAS MÉDICO- FORENSES.

• INTOXICACIONES ORIGINADAS POR HERBICIDAS.

Desde que el hombre se dedicó a la agricultura, controlar la maleza se convirtió en una necesidad. Durante siglos, esta labor se realizó manualmente, más tarde se ayudaron con arados que posteriormente tiraron animales y máquinas. La historia de los herbicidas tiene su prólogo a comienzos de este siglo, con el empleo de algunos compuestos químicos inorgánicos para combatir la maleza. En la década de los 30, se introdujeron compuestos orgánicos para eliminar la misma de las cosechas de cereales, pero no fue hasta después de la segunda guerra mundial que la industria química produjo sus primeros herbicidas. Estos fueron los compuestos clorofenólicos, y su naturaleza selectiva supuso un cambio revolucionario respecto a las sustancias empleadas previamente. Actualmente se dispone de numerosos productos, y su importancia es tal, que rivalizan con los insecticidas en volumen y valor de ventas.

Tanto la morfología como la fisiología de las plantas, difieren notablemente de las de los animales, por lo que sería de esperar que los herbicidas representaran un peligro mínimo para los vertebrados. Si bien algunos compuestos sí tienen una bajísima toxicidad para los mamíferos, otros son altamente tóxicos y han sido responsables de numerosos casos fatales para el hombre.

Los herbicidas se clasifican en dos grandes grupos en función de su mecanismo de actuación: selectivos y de contacto.

Los herbicidas selectivos o destructores de la maleza de tipo hormonal, actúan sobre el desarrollo de las plantas y son relativamente poco tóxicos. En este grupo se encuentran los derivados clorofenólicos y el dalaprón.

Los herbicidas de contacto son tóxicos para las plantas por su acción local, y pueden ser también perjudiciales para animales y hombres. Dentro de este grupo se encuentran las sales de cloro, los derivados del dinitrofenol, los derivados de la urea, atrazina y los derivados del bipiridilo, paraquat y diquat.

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• ETIOLOGÍA. METABOLISMO, MECANISMO DE ACCIÓN Y TOXICIDAD. DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y NECRÓPSICO. INVESTIGACIÓN TOXICOLÓGICA Y PROBLEMAS MÉDICO-FORENSES.

Seguidamente se estudian con detalle las intoxicaciones por los derivados clorofenólicos, y el paraquat, éste último como agente tóxico representativo del grupo de familias de herbicidas, ya que las principales características son extrapolables a los restantes. También comentaremos las peculiaridades del grupo de los carbamatos.

1 .- COMPUESTOS CLOROFENÓLICOS.

Aunque las intoxicaciones agudas por estos herbicidas son raras y en general poco graves, se ha generado mucha publicidad sobre este grupo debido a la dioxina, un producto intermedio en la elaboración de algunos herbicidas clorofenólicos, causante de cambios teratogénicos y carcinogénicos en animales. Importantes exposiciones a este tóxico se produjeron con el uso del "Agente Naranja" en Vietnam y en la contaminación ambiental accidental de 1.974 en Seveso (Italia).

La absorción de estos productos es buena por vía oral y escasa cutáneamente. La eliminación es renal y fecal.

Estos herbicidas son inhibidores débiles de la fosforilación oxidativa. Son también tóxicos musculares directos y con probabilidad de los nervios periféricos. La histología cerebral muestra placas perivasculares de desmielinización aguda, similares a las de la esclerosis múltiple y a las de intoxicaciones por arsénico o por CO. Los mecanismos de acción de la dioxina no se conocen.

La dosis sintomática en el hombre es de 3-4 g, produciendo debilidad muscular intensa y neuritis periférica, que también está descrita en la exposición cutánea crónica. El efecto tóxico más frecuente es el cloroacné. La intoxicación aguda se caracteriza por vómitos, diarrea sanguinolenta, epistaxis, fibrilaciones musculares, mialgias, miotonías, ataxia y coma. Los efectos crónicos son la porfiria cutanea tarda, alteraciones neurológicas periféricas, cefaleas, fatiga muscular, inestabilidad emocional, hepatotoxicidad y lesión del túbulo renal.

La determinación de los herbicidas clorofenólicos puede hacerse mediante cromatografía de gases.

El tratamiento en las intoxicaciones agudas, durante las primeras horas, son útiles las medidas de descontaminación digestiva y cutánea. En caso de intoxicación severa es recomendable la utilización de diuresis forzada alcalina, que además de facilitar la eliminación del tóxico, trataría la mioglobinuria que puede presentarse.

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2 .- PARAQUAT.

2. A. ETIOLOGÍA.

Desde el punto de vista químico el paraquat es 1-1'-dimetil-4-4'-bipiridilo. Es un derivado de amonio cuaternario que forma sales (Br, CI), muy solubles en agua y poco solubles en solventes orgánicos.

Se introdujo en 1.962 y rápidamente cobro las primeras víctimas mortales, de ahí que su toxicidad se conociera desde el principio. En el Reino Unido, entre 1.964 y 1.978, murieron 221 personas por ingestión de paraquat. En Japón fallecen anualmente alrededor de 1.300 personas, casi todas por ingestión suicida. En Andalucía oriental se dan cerca de diez casos anuales de suicidios por paraquat. Algunas intoxicaciones son accidentales por confusión de envases.

Es caustico y en soluciones acuosas los cationes bipiridílicos tienen facilidad para oxidarse y reducirse, fenómeno este importante en su mecanismo de acción. Se usa extensamente porque es un excelente herbicida, no es selectivo, se puede pulverizar en el aire y, desde el punto de vista ecológico, presenta la gran ventaja de que no se acumula en el suelo y se desnaturaliza con rapidez. Su acción herbicida proviene de su capacidad de liberar peróxido de hidrógeno (H2O2) y el anión superóxido en el interior del tejido vegetal. El ion positivo del paraquat es reducido a radicales libres solubles en agua, relativamente estables, interfiriendo el transporte electrónico e impidiendo la reducción del NADP a NADPH. Por todo ello su acción herbicida se ejerce por idénticos mecanismos que su acción tóxica, bloquea los procesos de respiración celular y fotosíntesis, destruye todo lo que tiene clorofila y se vehicula por la savia. Es fotolábil.

2. B. METABOLISMO.

Es de interés conocer la toxicocinética de esta sustancia, en sus principales fases:

1. Absorción. La absorción intestinal es muy pobre, ya que apenas se absorbe el 5 - 10% del producto. Sin embargo, es la vía fundamental de intoxicación y la mayoría de los casos mortales descritos son provocados por esta vía.

No existe apenas absorción por via pulmonar, pues las partículas que alcanzan las vías respiratorias tienen un tamaño mayor de 5 u y no pueden atravesar la membrana alveolar.

También puede producirse la intoxicación por vía cutánea, aunque estas sustancias no son liposolubles ya que en la práctica, las intoxicaciones se producen por alteración cáustica sobre la dermis, y esto facilita la absorción.

En sangre la máxima concentración se obtiene una hora después de la ingestión.

1. Distribución. Con el paraquat marcado, se observa que se distribuye por todos los órganos y tejidos, con excepción del cerebro y médula (no es liposoluble). La concentración alcanzada en cada tejido depende de la vascularización del mismo y de la concentración existente en plasma.

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Hay dos órganos en los que el paraquat se fija de modo especial y son el pulmón y el riñón.

La concentración selectiva del paraquat en el pulmón, en el que puede alcanzar cifras 10 a 15 veces superiores a las del plasma, se debe a un mecanismo de transporte activo, no ligado a la formación de enlaces covalentes con proteínas, en el que podrían intervenir las poliaminas endógenas, que son vehiculadas a los neumocitos tipo I y II por un sistema de transporte activo.

Los neumocitos tipo Il son las células diana del paraquat. El pico máximo se alcanza a los 4 - 5 días, después de 9 días la concentración pulmonar baja y el músculo se convierte en el reservorio más importante.

También el riñón tiene una mayor concentración de tóxico que el plasma.

1. Eliminación. El paraquat no sufre ningun proceso de biotransformación y se excreta por el riñón de modo prácticamente exclusivo. El mecanismo de excreción es doble: por filtración glomerular y por secreción tubular activa. El hombre elimina el 70 - 80% del paraquat absorbido, en 48 horas y el resto es eliminado en 2 - 3 semanas. El "clearance" de eliminación del paraquat por la orina es > 200 ml/min .; no hay reabsorción tubular, pero uno de los tejidos diana es el túbulo, produciéndose una insuficiencia renal constante en todas las intoxicaciones agudas, con lo que el aclaramiento disminuye considerablemente, una vez producida la lesión renal.

2. C. MECANISMO DE ACCIÓN.

El mecanismo de acción tóxica que se produce en el hombre, es similar al de las plantas. Si bien todavía no se conocen con detenimiento los mecanismos íntimos, se ha llegado a poder evidenciar una serie de fenómenos bioquímicos relativamente complejos cuya secuencia se describe a continuación.

1. Se inhibe el paso de NADP (nicotinamin-adenosin-di-fosfato) 6 NADPH (nicotinamin-adenosin- di-fosfato-hidrogenasa), produciéndose una depleción pulmonar del último, al mismo tiempo que se interfiere el transporte de electrones.
2. Se generan radicales superóxidos (O2), hidroperóxidos (HO2 ) y peróxido de hidrógeno (H2O2), que atacarían las membranas celulares y producirían un daño celular.

A partir de 1.975, se aceptó la teoría de Bus de la PEROXIDACIÓN LIPÍDICA, según la cual se producirían las siguientes reacciones:

El paraquat (PQ) es reducido por la NADPH-Citocromo C-reductasa, en presencia de NADPH y a continuación es reoxidado por el O2 . Esta segunda reacción es más rápida que la primera y sólo precisa pequeñas cantidades de O2 para que se complete.

De este modo, al término de las dos etapas anteriores se ha reoxidado el paraquat, pero se ha producido un radical superóxido, que es el responsable del daño celular. El radical libre de paraquat (PQ+), carecería de papel en la producción del daño.