Controllo qualità nell'industria farmaceutica: GMP e processi rigorosi

Controllo Qualità

Il controllo qualità si applica alle materie prime (principio attivo, eccipienti), ai materiali di confezionamento primario e secondario, ai fogli illustrativi e ai medicinali.

Le GMP sono linee-guida obbligatorie che i produttori di medicinali devono rispettare per poter produrre o commercializzare una specialità. In pratica, si tratta di un manuale che individua flussi e requisiti minimi per i produttori. La disciplina relativa ai medicinali nell'Unione Europea è in continua evoluzione.

Le GMP nella versione attuale (cGMP - current GMP) esistono per regolamentare il settore: le prime normative sulla regolamentazione dei farmaci sono state emesse in seguito a casi di adulterazione, contraffazione, contaminazione che hanno avuto ripercussioni e conseguenze sulla salute pubblica. Ad esempio, l'evento che ha portato all'introduzione del change management deriva da un caso di contaminazione di CO2 con HCN. Nel dettaglio, il produttore di CO2 non aveva condotto analisi per identificare un'eventuale contaminazione del CO2 con HCN, rilasciando quindi diversi lotti contaminati. Questo derivava da una modifica nel processo produttivo. Quindi, se il fornitore di una materia prima introduce dei cambiamenti nel processo produttivo e non avvisa gli acquirenti, questo potrebbe avere delle conseguenze: la gestione dei cambiamenti è un'attività GMP destinata a persone specializzate nelle aziende farmaceutiche, perché singoli cambiamenti potrebbero avere delle ripercussioni sulla produzione del medicinale.

Altri casi sono stati problemi rilevati nel confezionamento. In alcuni casi specifici, FDA rilevò che medicinali OTC potevano essere confezionati insieme a oppiacei che richiedono la prescrizione medica: anche il confezionamento deve essere controllato.

Lo scopo delle GMP è quindi soprattutto la tutela della sanità pubblica, ma questo scopo deve essere raggiunto avvalendosi di mezzi che non ostacolino lo sviluppo dell'industria farmaceutica. Per produrre in GMP non è sufficiente rispettare le norme esplicite riguardanti la produzione e il controllo dei farmaci: si devono rispettare "lo spirito e gli intenti delle GMP". In altre parole, lo scopo delle GMP è garantire sicurezza, qualità ed efficacia dei prodotti medicinali.

Il paziente non è un vero e proprio consumatore: per raggiungere il proprio legittimo scopo (la guarigione) deve usare un medicinale, e spesso solo quello. È quindi importante garantire il "cliente" sulla rispondenza del prodotto acquistato e somministrato alle specifiche che ne hanno permesso l'autorizzazione all'uso ed alla commercializzazione. Soprattutto, i difetti del prodotto farmaceutico non sono di facile individuazione, e le conseguenze di un difetto potrebbero essere anche molto gravi.

Le GMP sono organizzate in 9 volumi, che coprono tutte le attività farmaceutiche: della produzione di medicinali per uso umano e veterinario a livello industriale dei medicinali si occupa il volume 4.

Il volume 4 è organizzato in 9 capitoli, di cui il 6 ("Controllo Qualità") si occupa appunto del controllo qualità: tutte le officine farmaceutiche devono soddisfare i requisiti di questi capitoli. Alcuni Annexes al capitolo 4 si applicano in modo particolare al controllo qualità: alcuni esempi sono l'Annex 8 ("Campionamento") e l'Annex 19 ("Campioni di riferimento e controcampioni").

Le GMP come sono ora nascono da direttive europee, in particolare la 2003/94, che dice che il fabbricante istituisce e mette in opera un efficace sistema di garanzia della qualità farmaceutica, il quale implichi l'attiva partecipazione del personale direttivo e degli addetti dei vari dipartimenti (art. 6). Il fabbricante istituisce e mantiene un sistema di controllo della qualità posto sotto la responsabilità di una persona adeguatamente qualificata e indipendente dalla produzione. Tale persona dispone o può accedere a uno o più laboratori dotati di personale adeguato e di strumenti atti ad analizzare e testare le materie prime, i materiali di imballaggio ed i prodotti intermedi e finali.

Questi concetti sono simili a quelli che si trovano nel CFR americano. In particolare, il CFR 211.11 a recita:

"There shall be a quality control unit that shall have the responsibility and authority to approve or reject all components, drug products containers, closures, in-process materials, packaging material, labeling, and drug products and the authority to review production records to assure that no errors have occurred or, if errors have occurred that they have been fully investigated. The quality control 89unit shall be responsible for approving or rejecting drug products manufactured, processed, packed, or held under contracts by another company."

Il CFR 211.22 c recita:

"The quality control unit shall have the responsibility for approving or rejecting all procedures or specifications impacting on the idenity, strenght, quality, and purity of the drug product."

Il Capitolo 6 delle GMP

Il capitolo 6 delle GMP comprende il principio, la parte generale, le buone pratiche di laboratorio riguardo la documentazione, il campionamento e le analisi e i metodi tecnhical transfer of testing. Aspetto fondamentale è che il controllo qualità deve essere indipendente dalla produzione: non ci deve essere un rapporto gerarchico tra i due ruoli, e questa è anche un'indicazione organizzativa, che deve emergere dall'organigramma.

Principi del Capitolo 6

I principi del capitolo sono:

Quality Control is concerned with sampling, specifications and testing as well as the organisation, documentation and release procedures which ensure that the necessary and relevant tests are carried out, and that materials are not released for use, nor products released for sale or supply, until their quality has been judged satisfactory. Quality Control is not confined to laboratory operations, but must be involved in all decisions which may concern the quality of the product. The independence of Quality Control from Production is considered fundamental to the satisfactory operation of Quality Control.

Aspetti Generali del Capitolo 6

Gli aspetti generali comprendono i punti dal 6.1 al 6.4.

6.1 Each holder of a manufacturing authorisation should have a Quality Control Department: non è possibile esternalizzare il controllo qualità, quindi chiunque abbia un'officina deve avere un QC. This department should be independent from other departments, and under the authority of a person with appropriate qualifications and experience, who has one or several control laboratories at his disposal: è importante un'adeguata qualifica ed esperienza. Adequate resources must be available to ensure that all the Quality Control arrangements are effectively and reliably carried out.

6.2 The principal duties of the head of Quality Control are summarised in Chapter 2. The Quality Control Department as a whole will also have other duties, such as to establish, validate and implement all quality control procedures, oversee the control of the reference and/or retention samples of materials and products when applicable, ensure the correct labelling of containers of materials and products, ensure the monitoring of the stability of the products, participate in the investigation of complaints related to the quality of the product, etc. All these operations should be carried out in accordance with written procedures and, where necessary, recorded.

6.3 Finished product assessment should embrace all relevant factors, including production conditions, results of in-process testing, a review of manufacturing (including packaging) documentation, compliance with Finished Product Specification and examination of the final finished pack. Il controllo del farmaco non si esercita soltanto a livello del medicinale, con analisi quantitativa e qualitativa, ma è necessario controllare il prodotto confezionato e finito.

6.4. Quality Control personnel should have access to production areas for sampling and investigation as appropriate. I reparti GMP hanno accesso controllato con il badge, così che solo chi è autorizzato può entrarvi: il QC può muoversi nelle aree di controllo e di produzione.

Buone Pratiche di Laboratorio

Le buone pratiche di laboratorio riguardano aspetti più pratici. Esse comprendono:

• Principi generali.
• Documentazione relativa al controllo qualità.
• Campionamento.
• ® Analisi.
• Stabilità.
• ® Trasferimento analitico (technical transfer).

90I principi generali comprendono i punti 6.5 e 6.6.

6.5. Control laboratory premises and equipment should meet the general and specific requirements for Quality Control areas given in Chapter 3. Laboratory equipment should not be routinely moved between high risk areas to avoid accidental cross-contamination. In particular, the microbiological laboratory should be arranged so as to minimize risk of cross-contamination. Ad esempio, si utilizzano le sgusce.

6.6 The personnel, premises, and equipment in the laboratories should be appropriate to the tasks imposed by the nature and the scale of the manufacturing operations. The use of outside laboratories, in conformity with the principles detailed in Chapter 7, Contract Analysis, can be accepted for particular reasons, but this should be stated in the Quality Control records. Se l'analisi viene condotta all'esterno, questo deve essere ben evidente.

Documentazione del Controllo Qualità

I dettagli della documentazione si trovano nel capitolo 4, ma nel 6 sono indicate le informazioni più importanti riguardo il controllo qualità, nei punti dal 6.7 al 6.10.

6.7 Laboratory documentation should follow the principles given in Chapter 4. An important part of this documentation deals with Quality Control and the following details should be readily available to the Quality Control Department:

1. Specifications;
2. Procedures describing sampling, testing, records (including test worksheets and/or laboratory notebooks), recording and verifying;
3. Procedures for and records of the calibration/qualification of instruments and maintenance of equipment;
4. A procedure for the investigation of Out of Specification and Out Of Trend results;
5. Testing reports and/or certificates of analysis
6. Data from environmental (air, water and other utilities) monitoring, where required;
7. Validation records of test methods, where applicable: convalidare un processo significa essere sicuri che il processo porti al risultato per cui è stato creato. Per "processo", in questo caso, si intende un processo di produzione o un processo analitico (process validation e method validation). Pertanto, la validazione porta a confermare che il metodo è adatto allo scopo, in caso di metodi di analisi; nel caso di processi di produzione, si deve verificare che il processo sia ripetibile, con minima variabilità e ottenimento sempre degli stessi risultato.

6.8 Any Quality Control documentation relating to a batch record should be retained following the principles given in chapter 4 on retention of batch documentation.

6.9 Some kinds of data (e.g. tests results, yields, environmental controls) should be recorded in a manner permitting trend evaluation. Any out of trend or out of specification data should be addressed and subject to investigation. Gli out of trend sono valori dentro la specifica ma fuori dalla tendenza, e questo è complicato da individuare, perché prima è necessario statisticamente individuare la tendenza. È questo sottocapitolo che ha introdotto i PQR, ovvero i Product Quality Review, che sono documenti riferiti al prodotto che raccolgono dei dati relativi ad un anno, comprendendo le rese, i risultati, le deviazioni e i cambiamenti per ciascun prodotto: l'obiettivo è individuare particolari andamenti e investigarli. Il senso è infatti tenere sotto controllo il processo, avendo quindi una visione su un arco temporale ampio e diversi lotti.

6.10 In addition to the information which is part of the batch documentation, other raw data such as laboratory notebooks and/or records should be retained and readily available.

Campionamento nel Controllo Qualità

Il campionamento è una parte importante: è la prima fase delle analisi ed è una fase critica, perchè il campione deve essere omogeneo. Pertanto, se il processo è convalidato si è già un passo avanti, perchè si ha sicurezza che il campione sia omogeneo. Del campionamento si occupano i punti dal 6.11 al 6.14.

6.11 The sample taking should be done in accordance with approved written procedures that describe:

1. the method of sampling;
2. the equipment to be used;
3. the amount of the sample to be taken;
4. instructions for any required sub-division of the sample;
5. the type and condition of the sample container to be used;
6. the identification of containers sampled;