Fármacos Antivirales: Infecciones por Virus No VIH, Presentación

FARMACOLOGÍA

Fármacos Antivíricos (I). Infecciones por Virus No VIH

COMPONENTES DE UNA PARTÍCULA VÍRICA

VIRUS: parásitos intracelulares obligados que utilizan las vías metabólicas de la célula huésped a la que infectan para reproducirse.

OBJETIVO ANTIVÍRICOS: interferir con los virus dañando lo menos posible las células que lo hospedan (mínima toxicidad).

Envoltura lipoproteica Núcleo de ácido nucleico Nucleocápside 18 Cubierta (cápside) Capsómero (las unidades morfológicas proteicas de la cubierta)

CICLO VITAL DEL VIRUS

1 El virus se acopla a una célula

CICLO VIRAL Ácido nucleico (ADN o ARN) Nuevos virus atacan otras células 2 El virus atraviesa la membrana plasmática e inyecta el ácido nucleico ADN o ARN) a la célula 4 El ácido nucleico viral se agrupa en nuevas partículas virales y abandona la célula que puede quedar destruida 3 El ácido nucleico viral se replica a costa de los mecanismos de la célula hospedante

CLASIFICACIÓN DE VIRUS PATÓGENOS

VIRUS ADN Virus herpes (varicela, Zóster, herpes labial, mononucleosis infecciosa), adenovirus (faringitis, conjuntivitis) y papilomavirus (verrugas). Virus Hepatitis B.

VIRUS ARN Virus gripe, Sarampión, rubeola, Infecciones respiratorias, resfriado, Coronavirus, Hepatitis C, VIH.

ADN ARN Base Base 0-P-O- -CH2 0-P-0 -CH2 5' .0. 5' 4 CI C C CH H 3' 2'] ÔH H OH ÓH Nucleótidos Pirimidinas Purinas Pirimidinas Purinas T A U A C G c ( G Bases Extremo 5' Extremo 3 Extremo 5' P OH D R P P P D R G P C R P P P D R HO HO Extremo 3 Extremo 5 Polinucleótidos Extremo 3 Ö : Fosfato Desoxiribosa (azúcar) Fostato 4'CH H H Ribosa (azúcar) D CI A A P UX 1FARMACOLOGÍA

CLASIFICACIÓN FÁRMACOS ANTIVÍRICOS

1. ANTIVÍRICOS PARA INFECCIONES POR VIRUS NO VIH (ESTE TEMA)

• Herpes simple (VHS)
• Varicela-zoster (VVZ)

VIRUS HERPES (ADN)

• Citomegalovirus (CMV)
• Gripe (A, B)
• Virus respiratorio sincitial (Bronquiolitis)

VIRUS ARN

• Virus hepatitis C
• Coronavirus (COVID-19)

2. ANTIVÍRICOS ANTI-VIH O ANTIRRETROVIRALES (T.16)

• Virus Inmunodeficiencia Humana (SIDA)

ANTIVÍRICOS PARA VIRUS NO VIH

ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS

• Aciclovir-valaciclovir
• Ganciclovir-valganciclovir
• Brivudina
• Ribavirina (ARN)

ANÁLOGOS DE NUCLEÓTIDOS

• Cidofovir

Virus ADN (Herpesvirus): VHS VVZ CMV

ANÁLOGOS DE PIROFOSFATOS

• Foscarnet

AMINAS TRICÍCLICAS

• Amantadina

ANÁLOGOS DEL ÁC. SIÁLICO

• Oseltamivir y Zanamivir

Virus GRIPE (ARN)

INTERFERONES

• Interferón a

Virus Hepatitis C

1. ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS

• ACICLOVIR-valaciclovir (profármaco)
• GANCICLOVIR-valganciclovir (profármaco)
• RIBAVIRINA

2FARMACOLOGÍA

MECANISMO DE ACCIÓN

Nucleósido desoxiguanosina Nucleótido dGMP Aciclovir monofosfato -- Aciclovir Cinasa VIRUS Herpes Cinasa huésped + dGDP Aciclovir difosfato HN Cinasa huésped - H.N dGTP Aciclovir trifosfato ADN-polimerasa ADN virus Inhibe síntesis ADN vírico -inhibición ADN-polimerasa Acidiour trdostata

ACICLOVIR (PROF: VALACICLOVIR)

MECANISMO DE ACCIÓN: Formación por timidincinasa vírica del aciclovir-monofosfato, que posteriormente da lugar a aciclovir-trifosfato, este:

• Inhibe competitivamente la ADN polimerasa vírica.
• Se incorpora al nuevo ADN vírico, finalizando la cadena (impide que se unan nuevos nucleótidos).

Selectividad: Activado por timidincinasa vírica (afinidad >200 veces a la timidincinasa celular). Inhibe la ADN- polimerasa del virus herpes con una potencia 30-50 veces mayor que sobre la enzima humana. Especificidad: sólo activo frente a virus herpes. Poseen timidincinasa específica con afinidad por aciclovir (no presente en otros virus). NO eficaz en CMV por diferencias en esta enzima. Resistencia:

• Cepa del virus deficiente en timidincinasa.
• Cepa cuya timidincinasa no reconoce al aciclovir como sustrato
• ADN-polimerasa es incapaz de incorporar al aciclovir-trifosfato

FARMACOCINÉTICA:

• Administración:
  • Oral: aunque BD baja (20%). Valaciclovir: BD oral mayor (55%, 2-3 veces/día, al hidrolizarse libera: Aciclovir y valina, se consiguen niveles séricos semejantes a admón de aciclovir i.v.).
  • I.V.
  • Tópica: cremas y colirios.
• Buena distribución: atraviesa BHE (LCR) y placenta.
• Escaso metab. Hepático.
• Excreción renal inalterado (60-80%): ajustes IR
• Corta semivida (2,5 h): requiere 5 veces/día

3 HC ACUSONIE -FARMACOLOGÍA

REACCIONES ADVERSAS

• Vía oral: tolerancia muy buena. Náuseas, vómitos, cefalea, mareos, aturdimiento.
• I.V .: afectación renal (reversible) y neurotoxicidad (convulsiones, encefalopatía).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

• Infecciones Virus Herpes Simple (VHS-1 VHS-2) VHS-1, VHS-2 y VVZ
  • Herpes labial v. tópica: escaso valor.
  • Herpes genital v.o .: acorta duración síntom si admón precoz. Previene nº y gravedad recidivas.
  • Queratitis herpética (pomada oftálmica, oral). i.v .: reservado infecciones graves (recién nacidos, encefalitis herpética, inmunodeprimidos)
• Infecciones Virus Varicela-Zoster (VVZ) (mayor dosis)
  • Varicela:
    • v. oral en inmunocompetentes i.v. en inmunodeprimidos
  • Herpes zoster: administración precoz. Alternativa-> BRIVUDINA

VALACICLOVIR: semejantes y también útil en profilaxis infección CMV (en receptores de trasplante renal que no toleran Ganciclovir).

Topical Penciclovir Is excreted In the urine Penciclovir Famciclovir

TABLA 2. TRATAMIENTO ANTIVIRAL EN EL HERPES ZÓSTER

Aciclovir oral 800 mg 5 veces/día 7 días Aciclovir intravenoso 5-7,5 mg/kg 3 veces/día 7 días Aciclovir intravenoso* 8-10 mg/kg 3 veces/día 7-10 días Valaciclovir 1.000 mg 3 veces/día 7 días Famciclovir 250 mg 3 veces/día 7 días 750 mg 1 vez/día 7 días Brivudina 125 mg 1 vez/día 7 días Foscarnet 40 mg/kg 3 veces/día *Herpes zoster en pacientes inmunodeprimidos.

VACUNA

> prevenir Herpes Zoster y neuralgia postherpetica: recomendada a los 65 años.

PROFILAXIS VIRUS HERPES

• Pacientes van a ser tratados inmunodepresores o radioterapia y en riesgo de reactivación de virus latente Herpes.
• Pacientes con recurrencias frecuentes de infecciones genitales por VHS.

Vacunas contra el Herpes Zoster (Zostavax® y Shingrix®) Vacuna contra el herpes zoster está indicada actualmente en España para los siguientes grupos:

• En adultos >50 años (recomendada a los 65 años en España).
• A partir de los 18 años en grupos de riesgo: pacientes inmunodeprimidos, ya sea debido a una enfermedad primaria, a una enfermedad adquirida o al uso de medicación inmunosupresora.

4FARMACOLOGÍA

ZOSTAVAX® REFRIGERAICH STABLE FORMULATION FOR PRESCRIPTION ONLY MEDICINE SHINGRIX Vacuna contra el herpes zóster (HZ o culebrilla), recombinante no vivo con adyuvante AS0: Suspensión 1 dosis= 0.5 mL Via de administraci Inyectable Caja con 1 frasco ámpula con polvo liofilizado con el herpes zoster y 1 frasco ámpula con suspensión con HINGRIX - Diluyente cor 4501g para og- No- 055

VACUNA Zostavax

• más antigua y barata virus vivos atenuados
• CI en estados de inmunodeficiencia primaria o adquirida

VACUNA Shingrix

• vacuna recombinante,
• Glicoproteína E del virus más eficaz prevenir HZ y reducir riesgo de neuralgia postherpética

GANCICLOVIR (PROF: VALGANCICLOVIR)

ESTRUCTURA: Análogo acíclico de guanosina. MECANISMO DE ACCIÓN: análogo a Aciclovir Formación por cinasa vírica del ganciclovir-monofosfato. El analogo trifosfato inhibe competitivamente la ADN polimerasa vírica y se incorpora al ADN vírico, finalizando la cadena e impidiendo la replicación del virus. Resistencia: por mecanismos similares a Aciclovir. ACTIVIDAD ANTIVÍRICA:

=> Herpes simple (VHS-1, VHS-2) => VVZ => CMV: 100 veces más activo que Aciclovir

FARMACOCINÉTICA:

• Administración i.v. (baja BD oral, <10%). Valganciclovir: BD oral mayor (60%), con alimentos.
• Buena distribución: atraviesa BHE (LCR) y placenta.
• Excreción renal inalterado (casi 100%) > reducir dosis en IR.
• Corta semivida (2-4h).

REACCIONES ADVERSAS:

• MAYOR toxicidad que Aciclovir. Toxicidad medular (mielodepresión) reversible: leucopenia y trombopenia (vigilar).

INDICACIONES:

• Restringido a Citomegalovirus (CMV: HHV-5)
• Prevención y Tratamiento enferm. por CMV en: inmunodeprimidos, recién nacidos y trasplantados.

RIBAVIRINA (RBV)

Virus ARN

• ESTRUCTURA: análogo de guanosina con anillo incompleto de purina (guanina).
• MEC. ACCIÓN: ¿? Requiere fosforilación por cinasas celulares e interfiere en síntesis de ARNm vírico.
• ACTIVIDAD: amplio espectro antivírico "in vitro": ADN y ARN virus
• FARMACOCINÉTICA: compleja. Se acumula en hematíes.

CMV 5FARMACOLOGÍA

• RAM: anemia hemolítica (dosis-dep, +frec. en uso asociado a IFN). Prurito, fatiga, insomnio, GI y síntomas respiratorios. Teratógeno Cat X FDA -> CI embarazadas y lactancia.
• INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
  • Virus Hepatitis C: v. oral. Siempre asociado a otros fármacos (IFN-AAD).
  • Neumonía por Virus Respiratorio Sincitial (en lactantes y niños vía inhalada-aerosol)
  • Fiebre de Lassa (Arenavirus-ARN): i.v.

2. ANÁLOGOS DE NUCLEÓTIDOS > CIDOFOVIR

Análogo nucleótido de la desoxicitosina monofosfato. MEC. ACCIÓN: fosforilado por cinasas celulares a forma activa, inhibe ADN polimerasa vírica. INDICACIÓN: admón i.v. tto hospitalario de la retinitis por CMV en adultos con SIDA y sin alteración renal. Sólo cuando otros F (ganciclovir/foscarnet) se consideren inadecuados. RAM: nefrotoxicidad grave.

3. ANÁLOGOS DE PIROFOSFATOS > FOSCARNET

Ácido fosfonofórmico. MEC. ACCIÓN: bloquea sitios de unión a pirofosfato de la ADN polimerasa vírica > impide elongación ADN. No precisa activación. ACTIVIDAD: amplio espectro. Todos virus Herpes (VHS, VVZ, CMV). INDICACIONES: i.v. uso hosp. Infecc. por CMV (en VIH y receptores TCMH). Retinitis por CMV en VIH. Infecciones por VHS en inmunodeprimidos sin resp a aciclovir. RAM: insuficiencia renal aguda (ajuste). Alteraciones electrolíticas (\Ca,K, Mg). Arritmias.

GRIPE

(+) Consejo interterritorial CALENDARIO COMÚN DE VACUNACIONES E INMUNIZACIONES A LO LARGO DE TODA LA VIDA Calendario recomendado año 2024

Gripe

• Prenatal: En temporada de gripe se vacunará a embarazadas en cualquier trimestre de gestación.
• Vacunación en la infancia (6 a 59 meses): Se recomienda la vacunación con 1 dosis en la temporada de gripe. Se podrá empezar por las cohortes de menor edad.
• Vacunación en mayores: Se recomienda la vacunación con 1 dosis durante la campaña anual a las personas mayores, a partir de los 60 años de edad.

- Neuraminidasa Hemaglutinina ARN virico El virus de la gripe infecta las células huésped convirtiendolas en «fábricas» de virus Virus de la gripe Célula infectada La neuraminidasa del virus permite su salida de la célula infectada Formación de nuevos virus Amantadina La inhibición de la neuraminidasa evita la salida del virus y su diseminación a otras células Orpr - Oseltamivir Zanamivir

FÁRMACOS ANTIGRIPALES

No son alternativa a la vacuna -> interés en NO vacunados si existe alto riesgo de contagio y para tratar pacientes con gripe grave. VACUNA > es el tratamiento preventivo más adecuado. 6