Farmacocinética: procesos LADME de los fármacos en el organismo

Farmacocinética

TEMA 2. FARMACOCINÉTICA
¿Cuáles son los efectos del organismo sobre el
fármaco?

Introducción a la Farmacocinética

El fármaco se libera de la forma de dosificación que lo contiene, se absorbe y pasa a
plasma, se distribuye en el organismo para llegar al lugar donde debe actuar, y,
finalmente, se elimina (LADME).

• Interacción con receptores
• Efecto terapéutico deseado
• Concentración mínima
• Efecto tóxico (si la concentración es superior)
• Efecto subterapéutico (si la concentración es menor)

El fármaco se libera de la forma de dosificación que lo contiene, se absorbe y pasa a
plasma, se distribuye en el organismo para llegar al lugar donde debe actuar, y,
finalmente, se elimina (LADME).
El tránsito de medicamentos por el organismo podría identificarse con los procesos
de liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción que se representan
bajo las siglas de LADME.
Para que un fármaco produzca los efectos terapéuticos esperados debe alcanzar una
concentración mínima en el medio donde interacciona con sus receptores. Si la
concentración no alcanza el mínimo terapéutico requerido no se observará ningún
efecto farmacológico o este será subterapéutico.

Objetivo de la Farmacocinética Clínica

• Concentración plasmática del farmaco necesaria
• Efecto terapéutico deseado
• Sin llegar a producir efectos tóxicos
• Teniendo en cuenta la variabilidad individual (depende de cada persona porque
  cada una tiene unas características específicas)

Curva Concentración Plasmática-Tiempo de un Fármaco

Toxicidad
CMT
Cmax
Concentración
plasmática
Rango terapéutico
Intensidad del
efecto: Cmax-
CME
CME
Tmax: tiempo en el que aparece la
concentración máxima
TL: Periodo de latencia o tiempo hasta la
aparición del efecto farmacológico
T1
T2

Fármacos con Estrecho Margen Terapéutico

• ANTIMICROBIANOS: Gentamicina,
  Tobramicina
• ANTIEPILÉPTICOS: Valproico,
  Carbamacepina, Fenitoína
• SISTEMA CARDIOVASCULAR: Digoxina
  .
  OTROS: Litio

CME: Concentración mínima eficaz (límite
inferior del rango terapéutico)
CMT: Concentración mínima tóxica (límite
superior del rango terapéutico)
Cmax: Concentración máxima (se igualan
la absorción y eliminación)
tmax
Tiempo
TL
Tiempo de
duración del
efecto
farmacológicoFarmacocinética
La farmacocinética describe el
conjunto
de
procesos que
caracterizan
la
evolución
temporal del fármaco y sus
metabolitos en el organismo.
" LO QUE EL CUERPO LE HACE AL FÁRMACO"

Variabilidad Individual del Paciente

¿Por qué le sienta mejor o peor un medicamento a una persona? Hay diversos factores
que pueden variar en los distintos pacientes:

• Fisiológicos
• Patológicos
• Iatrogénicos

· edad
· hábitos dietéticos
· alteraciones renales
-hepáticas
cardiacas.
· interacciones
medicamentosas
· hábitos tóxicos
· alterar la respuesta
esperada
· el período de
gestación
· pulmonares,
digestivas y
hematológicas.
· herencia genética

Viaje del Medicamento: Principios de ADME

¿LLEGA EL FARMACO DONDE DEBE EJERCER SU ACCIÓN?
VIAJE DEL MEDICAMENTO
Farmacocinética
Principios de ADME
FÁRMACO
Liberación
L
Farmaco
Absorción
¿Como entra?
DISTRIBUCIÓN
A
Metabolismo
¿Cómo se transforma?
METABOLISMO
D
Higado
Distribución
¿Adónde se dirige?
Transportadores
M
ELIMINACIÓN
E
EUPATI
Excreción
¿Como se elimina?
www.supati.eu

Liberación del Principio Activo

El principio activo es liberado de la forma farmacéutica: sólidos, líquidos. El proceso se
puede "manipular".El fármaco se libera de la forma de dosificación que lo contiene, se
absorbe y pasa a plasma, se distribuye en el organismo, sufre diferentes reacciones
metabólicas, y, finalmente, se elimina (LADME)

Absorción del Fármaco

Es el proceso mediante el cual el fármaco pasa del sitio donde se administra y/o libera de la
forma farmaceutica, a la circulación general. Este procedimiento exige el paso de la
molécula a través de las membranas celulares.

Absorción a Través de Membranas Celulares

Los fármacos deberán atravesar este complejo
entramado para pasar desde el sitio donde es
administrado hasta el lugar donde ejercerá su
actividad y esto lo logra por diferentes
mecanismos.
Las membranas confieren unas características
determinadas a las células: fluidez, flexibilidad,
alta resistencia electrica e impermeabilidad
selectiva a moléculas altamente polares.
MECANISMOS
FARMACOLÓGICA
DE
PENETRACIÓN
Glucoipido
Proteína periférica
Líquido
Extracelular
Glucoproteína
Poro
-Canal
4
Fosfolípidos:
Cabeza polar ---
(hidrofilica)
Colas de
acido preso
(hidrofobicas)
Capas
lipidas
00
Resultado de imagen de membrana plasmática
Citosol
Proteína
Colesterol
Proteina
periférica
Proteínas
Integrales
Los
fármacos
deberán
atravesar
este
complejo
entramado para pasar desde
el
sitio
donde
es
administrado hasta el lugar
donde ejercerá su actividad y
esto lo logra por diferentes
mecanismos:

Procesos Pasivos de Penetración

A. PROCESOS PASIVOS: se producen a través de gradiente de concentración
(desde el lugar más concentrado al más diluido). Sin gasto de energía.

• Filtración a través de poros: paso del farmaco a través de pequeños
  poros que atraviesan la membrana. Sólo moléculas pequeñas o poco
  ionizadas (es decir, poco hidrosolubles, para que puedan atravesar la
  membrana por los poros).
• Difusión pasiva: mecanismo más utilizado por los fármacos.
  La velocidad con la que los fármacos atraviesan la membrana depende
  (ecuación de Hill):
1. Tamaño (a menor tamaño mayor velocidad)
2. Liposolubilidad (a mayor liposolubilidad mayor velocidad,
   porque las membranas tienen material lipidico)
3. Grado de ionización (a menor grado de ionización mayor
   velocidad). La ionización de los fármacos depende del:

· Ph del medio:
AH
-
A + H+
BOH
B++ OH
-
-
Forma no
Ionizada
Forma
ionizada
-
LIPOSOLUBLE HIDROSOLUBLE
· Fármaco básico en medio básico no se ioniza =
mantiene su liposolubilidad
· Fármaco básico en medio ácido se ioniza = pierde
su liposolubilidad
· Los fármacos básicos se absorben en medios
básicos y viceversa.
· PKa del fármaco: fuerza que tienen las moléculas de un
compuesto para disociarse. Los fármacos con pK ácido en
medio ácido son más liposolubles, y en medio básico más
hidrosolubles. Los fármacos con pK básico en medio
básico son más liposolubles, y en medio ácido más
hidrosolubles.
Filtración
Difusión
facilitada/transporte actim
esocitosis
Luz
intersticio
A
0
DV La mayor parte de los fármacos son ácidos o bases débiles, que en solución se
encuentran en dos formas: ionizadas o no ionizadas
V A favor del gradiente de concentración/iónico
V La fracción ionizada de los fármacos es hidrosoluble, poco liposoluble, y si el
tamaño es grande, muy poco difusible.
V La fracción no ionizada es liposoluble y difunde a través de la membrana celular
Ecuación de Henderson-hasselbach (a través del ph y del pK).
Hay que controlar la liposolubilidad y la hidrosolubilidad de los fármacos. La mayoría se
absorben por transporte pasivo. Los más liposolubles son los que mejor se absorben.
Los liposolubles no están ionizados, y estos tienen mayor capacidad de difusión.
Modificando el pH del medio modificamos el grado de ionización de los fármacos, y con
esto la hidro y la liposolubilidad. Para lavado de estómago (el pH del estómago es
ácido) interesa hacerlos hidrosolubles para que se excreten. Muchos fármacos
atraviesan las membranas por un proceso de difusión simple, donde el grado de
penetración es directamente proporcional a la diferencia entre las concentraciones
presentes en cada lado de la membrana.

Procesos Mediados por Proteínas Transportadoras

B. PROCESOS MEDIADOS POR PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS

• Difusión facilitada: Es un proceso que se realiza a favor de un gradiente de
  concentración y no requiere gasto de energía. Es un proceso más rápido que
  la simple difusión. La glucosa, la mayoría de los aminoácidos y pirimidinas se
  mueven a través de las membranas siguiendo este proceso.
• Transporte activo: es contra un gradiente de concentración, se requiere
  energía y es un proceso saturable, al ocupar todos los sitios de fijación a
  proteínas transportadoras. Este transporte se ha observado en: túbulo renal,
  tubo digestivo, árbol biliar, etc.

Otros Sistemas de Transporte

C. OTROS SISTEMAS DE TRANSPORTE

• Endocitosis y exocitosis: mecanismos por los que las macromoléculas
  (insulina) pueden entrar o salir de la célula. Ej: inmunoglobulinas
  (endocitosis) o neurotransmisores (exocitosis)
• Liposomas: son vesículas de pequeño tamaño compuestas por fosfolípidos
  organizados en bicapa que incorporan fármacos hidro o liposolubles,
  macromoléculas entre otros. Los fármacos que se encapsulan son
  antineoplásicos, antiinflamatorios.

Factores que Influyen en la Absorción

Los factores que influyen en la absorción de un fármaco depende de:

• Las propiedades fisicoquímicas
  tamaño de la molécula, liposolubilidad, su pH y su
  pKa.
• Forma farmacéutica
  condiciona la velocidad con que el farmaco se
  libera, se disgrega y se disuelve
• Lugar de absorción
  vía de administración, la superficie de absorción,
  espesor de la mucosa, el flujo sanguíneo
• Eliminación presistémica
  debido a: interacción con otro medicamento, presencia de
  alimentos, variaciones de pH, efectos de primer pasoVÍAS DE ADMINISTRACIÓN:

Vías de Administración

1. ORAL
2. SUBLINGUAL
3. INTRAVENOSA
4. INTRAMUSCULAR
5. SUBCUTÁNEA
6. INHALATORIA
7. TÓPICA
8. TRANSDERMICA
9. RECTAL

Vía Oral: Ventajas y Desventajas

VÍA ORAL

• Ventajas: medicación en casa, mayor alcance para la población, técnica no
  invasiva, mayor control de toxicidad.
• Desventajas: automedicación, el sabor, las personas con disfagia, el
  fármaco va a tardar más tiempo en hacer efecto, algunos pueden estar
  alterados por el ph ácido.
• Tienen el efecto del primer paso hepático (metabolismo previo que le
  sucede al farmaco antes de ser transportado por todo el microorganismo.
  El hígado es una especie de aduana que retira aquellas sustancias tóxicas. Si tomo
  un medicamento, pasa al hígado y ahí comienza el primer paso hepático. Lo que
  hace es que lo vuelve más hidrosoluble, porque eso va a permitir que pueda ser
  excretado. Aquellos que no puedan volverse más hidrosolubles, los va a eliminar
  directamente por las heces. Si pasa primero por el hígado, y parte de ese fármaco
  se pierde, queda una parte que no, que es la que se distribuye. Eso es la
  biodisponibilidad. Depende de la vía, así tendrá más o menos biodisponibilidad.

Comparativa de Vías de Administración

VÍA
PATRÓN DE ABSORCIÓN
VENTAJAS
DESVENTAJAS
ORAL
Variable (afectación
de muchos factores)
Vía de administración
más económica,
conveniente y
frecuente

• Absorción limitada
  de algunos
  medicamentos
• Alimentos pueden
  afectar a la
  absorción.
• El cumplimiento del
  paciente es
  necesario
• Efecto de primer
  paso hepático