Farmacocinetica II: Cinetica di primo ordine e clearance dei farmaci

Concetti della lezione precedente

Ieri abbiamo introdotto due concetti base, partendo da due concetti: la somministrazione endovenosa attraverso un'inclusione continua senza assorbimento (dato che non vi è assorbimento nel momento in cui somministro il farmaco direttamente nel plasma) e la distribuzione. Quest'ultima avviene con una cinetica che non va ad interferire con gli equilibri, perché l'inclusione fa sì che ci sia una salita lenta del farmaco nella concentrazione plasmatica senza che ci siano interferenze di tipo distributivo.

Nel momento in cui si ferma la somministrazione, abbiamo una discesa della somministrazione plasmatica. Inoltre avevamo visto come sia la salita sia la discesa della concentrazione plasmatica sono entrambe governate dal principio dell'eliminazione.

Cinetica di 1 ordine

Considerando l'eliminazione, ci soffermiamo su ciò che avviene nel momento in cui si ferma la somministrazione a partire dalla concentrazione di steady state (stato di equilibrio) e come la concentrazione plasmatica diminuisca con andamento esponenziale. Ciò segue la cinetica di primo ordine, dove la quantità di farmaco che viene eliminata, non è propriamente costante, ma è funzione della concentrazione plasmatica (cioè tanto più alta è la concentrazione plasmatica, tanto maggiore è la quantità di farmaco che viene eliminata; infatti al diminuire della concentrazione plasmatica, avrò sempre più un rallentamento della discesa fino a raggiungere asintoticamente lo zero).

La concentrazione plasmatica

L'espressione utilizzata per calcolare la concentrazione plasmatica (Cp) in funzione del tempo è: Cp = Css . e-Ket

• Cp = concentrazione plasmatica nel tempo (primo parametro della farmacocinetica);
• Css= concentrazione iniziale (quindi quella di partenza);
• Ke= costante di eliminazione. Essa viene definita come il secondo parametro della farmacocinetica. Questa costante in un ambito di cinetica di primo ordine ci spiega con che velocità diminuisca la concentrazione plasmatica sulla base dell'eliminazione, motivo per cui prende il nome di costante di eliminazione.

Cos'è Ke dal punto di vista dimensionale? Ke è un esponente, quindi non può avere dimensioni. Ke può essere solo t-1 (tempo).Pag. 2 a 8

Cinetica di primo ordine vs Cinetica di ordine zero

La cinetica di primo ordine da un punto di vista molecolare corrisponde ad una situazione nella quale io non sto saturando un sistema di eliminazione. Avrò un enzima che mi sta inattivando il farmaco e questo enzima non è saturato; per cui se metto più farmaco, chiaramente avrò una maggiore quantità di farmaco che viene eliminato.

Però questo vale fino a un certo punto perché se saturo invece il sistema, la mia risposta sarà una quantità costante nel tempo e non una frazione costante nel tempo e quindi alla velocità massima dell'enzima metabolizzerò solo una quantità fissa, indipendentemente dalla concentrazione di substrato che ho a disposizione. Quest'ultima prenderà il nome di cinetica di ordine zero (non è facile da gestire a livello farmacocinetico e inoltre, da un punto di vista clinico, se non riesco più a calcolare in maniera corretta la concentrazione plasmatica, rischio di avere un effetto tossico).

Tornando alla cinetica di primo ordine, se immaginiamo la fase di discesa dopo aver sospeso la nostra infusione, si può calcolare, anche graficamente, una concentrazione plasmatica che sarà la metà della mia concentrazione di partenza. Il tempo che intercorre per ottimizzare la mia concentrazione plasmatica, è un qualcosa che sarà costante nel tempo, perché io elimino una frazione costante nel tempo che è dipendente dalla concentrazione plasmatica (condizione stessa del decadimento esponenziale).

Questo intervallo di tempo, definito emivita, necessario per avere un dimezzamento della concentrazione plasmatica, in una situazione di equilibrio distributivo, è una costante ed è qualcosa che caratterizza il farmaco, esattamente come la Ke.

Quanto tempo ci vuole affinché il farmaco sparisca dall'organismo?

Dopo un'emivita, quindi dopo un tempo di dimezzamento, ho dimezzato la concentrazione (50%), dopo due emivite ho un quarto di concentrazione (25%). È chiaro che non arriverò mai a zero perché l'andamento è asintotico, però da un punto di vista pratico, possiamo affermare che dopo circa quattro o cinque emivite il farmaco può essere considerato eliminato dall'organismo, siccome ne rimane circa il 3% che è un valore molto basso.

La stessa cosa vale nel momento in cui io devo raggiungere la concentrazione di steady state (stato di equilibrio). Abbiamo visto che anche il tempo di raggiungimento dello steady state, definita anche cinetica di raggiungimento dello steady state, è governata dall'eliminazione (esattamente come la discesa del farmaco nel momento in cui sospendo la somministrazione).

Quanto tempo ci vuole per raggiungere lo steady state?

La cinetica di salita è esattamente la stessa. Dovremo aspettare quattro o cinque vite per raggiungere la concentrazione di steady state. Tuttavia ci sono farmaci che hanno emivite molto diverse: alcuni hanno emivite di minuti o addirittura di secondi, altri hanno delle emivite di giorni, altri ancora, in alcuni casi particolari, riguardo principalmente le tossine e possono rimanere nell'organismo anche per anni (un farmaco che rimane per troppo tempo nell'organismo non è un buon farmaco, perché diventa di fatto tossico).Pag. 3 a 8

L'emivita

L'emivita permette di capire gli equilibri farmacocinetici e le tempistiche che ci vogliono per raggiungere l'eliminazione e l'inizio dell'effetto terapeutico dei farmaci.

Se ho dei farmaci che hanno delle emivite di minuti, possono essere sicuramente molto utili perché io ho un inizio dell'effetto molto rapido, però devo tener presente che questi stessi farmaci, nel momento in cui non li somministro più, il loro effetto sparisce molto rapidamente; anche in questo caso ci possono essere dei metodi per cercare di mantenere la somministrazione dei farmaci che hanno emivita bassa, per un tempo sufficientemente lungo, affinché possa essere mantenuto l'effetto terapeutico, per esempio l'infusione continua per via endovenosa e quindi anche se l'emivita del farmaco è breve, risulterà poco importante perché la dose somministrata del farmaco sarà continua.

N.B. è vero che ragionando in termini di emivita, posso ritenere le 4-5 emivite come il tempo per raggiungere l'equilibrio o per eliminare il farmaco, però bisogna tenere sempre presente che queste tempistiche non sono necessariamente corrispondenti a quelle che ci vogliono per avere l'inizio dell'effetto o la scomparsa dell'effetto. D'altra parte, non è detto che serva necessariamente raggiungere l'equilibrio per vedere l'effetto del farmaco, esso si potrebbe avere anche prima del raggiungimento della soglia di equilibrio; cosi come la scomparsa dell'effetto che si potrebbe vedere durante la discesa della concentrazione del farmaco e non solo quando essa è pari a zero.

L'eliminazione

Un'altra eccezione che si può riscontrare è che si stia seguendo la presenza del farmaco nell'organismo utilizzando la concentrazione plasmatica, la quale è in equilibrio anche con il sito d'azione dove il farmaco agisce. Ci sono delle situazioni nelle quali i farmaci tendono ad accumularsi lentamente in compartimenti profondi, che scambiano anche lentamente in uscita. Quindi si avrà che la concentrazione plasmatica diminuisce, così non ci sarà più l'effetto tossico, ma il farmaco non è stato eliminato del tutto. Questo perché non si avrà più la corrispondenza tra la concentrazione plasmatica e la concentrazione di farmaco all'interno di questi compartimenti profondi che rilasciano molto lentamente.

Abbiamo un effetto farmacocinetico molto importante nel momento in cui devo somministrare nuovamente il farmaco; perché il farmaco ci sarà ancora e quindi la mia somministrazione rischia di andare a sommarsi al farmaco che è rimasto (farmaco che sbagliando si potrebbe ritenere ormai eliminato, data la mancanza del suo effetto tossico).

In caso di singola somministrazione, in ambito clinico è infatti poco utile sapere quando il farmaco sarà completamente eliminato e quanto viene trattenuto nei tessuti, perché nella quasi totalità dei casi l'effetto si esaurisce ben prima che il farmaco sia completamente eliminato. In questo contesto ci interessa solo sapere quando c'è effetto e quando non c'è.

Se invece devo effettuare una seconda somministrazione, devo essere molto più rigoroso nel considerare i tempi e le modalità di eliminazione del farmaco. Se un farmaco viene trattenuto molto nei tessuti, sarà sufficiente somministrare una seconda dose di farmaco minore rispetto alla prima, siccome questo fattore andrà ad influenzare l'andamento della concentrazione plasmatica.Pag. 4 a 8

Relazione tra Ke e t1/2

Da un punto vi sita dimensionale t1/2 = emivita= dimezzamento della concentrazione plasmatica (Cp). Cp= 0,5 . Css (Css= concentrazione iniziale) Con la formula (trattata in precedenza) Cp = Css · e-Ket (dove t standard della formula sarà il nostro t1/2) andremo a sostituire Cp con 0,5 . Css ottenendo:

0,5 . Css= Css . e-Ket 0, 5 = 1 · e-Ket 1/2 0, 5 = e-Ket In 0, 5 = - Ke.t1/2 -0, 693 =- Ke·t1/2 t1/2= 0,693/Ke

Questi passaggi servono per capire la relazione tra le due costanti t1/2 e Ke. T1/2 risulta più utile dato che, dimensionalmente parlando, è un tempo e non un tempo-1 come Ke.

Qin e Qout

All'equilibrio della concentrazione di steady state Qout=Qin. Lo scopo è quello di raggiungere una certa concentrazione plasmatica.

Bisogna sostanzialmente decidere quanto farmaco somministrare (Qin determina la concentrazione plasmatica mentre Qout corrisponde alla concentrazione data dal processo di eliminazione). Dato che Qin e Qout devono essere uguali e effettivamente non abbiamo modo di sapere quanto farmaco bisogna somministrare per raggiungere una certa concentrazione plasmatica, dovrò utilizzare Qout per determinare Qin. Quando conoscerò Qout, saprò che quella sarà la quantità che devo dare per mantenere quella certa concentrazione (Qin).

Qout= Css . CL CL= clearance= volume di plasma ripulito nell'unità di tempo

Tre esempi di clearance

1. Consideriamo ad esempio che il farmaco venga eliminato esclusivamente e completamente dal fegato. Ipotizziamo che vi entrano per via ematica 800 ml di plasma al minuto, ne usciranno attraverso le vene epatiche sempre 800 ml al minuto, avremo una concentrazione di farmaco (Css) in entrata di 100 e una concentrazione in uscita pari a 0. Questi 800ml di plasma iniziali vengono completamente ripuliti, quindi la CL sarà 800ml perché ho ripulito 800ml di plasma al minuto nel passaggio attraverso il fegato.