Farmacocinetica: assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione dei farmaci

Università San Raffaele Roma

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Insegnamento Intolleranze alimentari, immunità e farmaci Professore Federica Limana Argomento Farmacocinetica IT

Farmacocinetica

Università San Raffaele Roma Federica Limana Farmacocinetica

• Studia il destino del farmaco nell'organismo .

Studia quantitativamente:

1. Assorbimento
2. Distribuzione
3. Metabolismo
4. Eliminazione di un farmaco.

• Permette di:

1. ottimizzare il dosaggio del farmaco in modo tale da avere una concentrazione di farmaco all'interno della finestra terapeutica
2. scegliere la via e la frequenza di somministrazione del farmaco più idonee a tale scopo.

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Fasi della Farmacocinetica

Università San Raffaele Roma Federica Limana La FARMACOCINETICA può essere distinta in 4 fasi:

1. Assorbimento Passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al sangue attraverso le membrane biologiche
2. Distribuzione Distribuzione del farmaco dal sangue ai diversi compartimenti dell'organismo
3. Metabolismo o Biotrasformazione Modificazioni chimiche che il farmaco subisce nell'organismo, principalmente ad opera del fegato
4. Eliminazione Escrezione del farmaco dall'organismo

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Vie di Somministrazione dei Farmaci

Università San Raffaele Roma Federica Limana Vie di somministrazione Diverse sono le vie di somministrazione di un farmaco e la scelta dipende dal tipo di intervento terapeutico e dalle caratteristiche del farmaco. Le vie di somministrazione possono essere suddivise in:

Vie Naturali

Naturali Orale. Sublinguale. Rettale. Cutanea. Inalatoria.

Vie Artificiali

Artificiali Endovenosa. Intramuscolare. Sottocutanea. Intradermica. Arteriosa. Endorachidea.

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Classificazione delle Vie di Somministrazione

Università San Raffaele Roma Federica Limana Vie di somministrazione Alla precedente suddivisione si può aggiungere che le vie di somministrazione di un farmaco possono essere distinte in:

• ENTERALI: (attraverso il tratto gastroenterico)

• Orale
• Sublinguale
• Rettale

• PARENTERALI: (per via iniettiva)

• Sistemiche:

• Endovenosa
• Intramuscolare
• Sottocutanea

• Distrettual

• Inalatoria
• Intratecale
• Infiltrazione

Topica:

• Cute
• mucosa

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Via di Somministrazione Orale

Università San Raffaele Roma Federica Limana Via di somministrazione enterale ORALE

ASSORBIMENTO: - variabile

EFFETTO: - compare dopo 45-60 minuti

VANTAGGI: - e' la via più economica e sicura - facile da effettuare - Non da reazioni anafilattico e ha un basso rischio di effetti tossici - formulazioni a rilascio graduale

SVANTAGGI: - il paziente deve essere sveglio e collaborante - l'assorbimento puo' essere incompleto - effetto di primo passaggio

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Via di Somministrazione Sublinguale

Università San Raffaele Roma Federica Limana Via di somministrazione enterale SUBLINGUALE

ASSORBIMENTO: - rapido

EFFETTO: - compare dopo pochi minuti

VANTAGGI: - e' utilizzata in emergenza - evita l'effetto di primo passaggio (inattivazione nel tratto gastro- intestinale e nel fegato) - stabilita' del farmaco

SVANTAGGI: - il paziente deve essere sveglio e collaborante - aumenta il rischio di effetti collaterali

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Via di Somministrazione Rettale

Università San Raffaele Roma Federica Limana Via di somministrazione enterale RETTALE

ASSORBIMENTO: - variabile

EFFETTO: - compare dopo pochi minuti

VANTAGGI: - ha una latenza d'azione minore rispetto alla via per os - ridotto effetto di primo passaggio - utile in pazienti incapaci di deglutire o in preda a vomito

SVANTAGGI: - parziale effetto di primo passaggio - biodisponibilità imprevedibile

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Via di Somministrazione Endovenosa

Università San Raffaele Roma Federica Limana Via di somministrazione parenterale ENDOVENOSA

ASSORBIMENTO: - 100%

EFFETTO: - compare immediatamente

VANTAGGI: - utilizzata in emergenza - si possono iniettare grossi volumi - si possono utilizzare farmaci irritanti (es. antitumorali) la cui somministrazione per via intramuscolare o sottocutanea è dolorosa

SVANTAGGI: - impossibilità di rimuovere il farmaco somministrato in dose eccessiva - l'infusione deve essere lenta - non utilizzabile per sostanze oleose o insolubili - costosa (soluzioni sterili, controllo pirogeni) - effettuabile solo da personale specializzato

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Via di Somministrazione Intramuscolare

Università San Raffaele Roma Federica Limana Via di somministrazione parenterale INTRAMUSCOLARE

ASSORBIMENTO: - assorbimento rapido per soluzioni acquose

EFFETTO: - lento e prolungato per le soluzioni a lento rilascio

VANTAGGI: - utilizzata per somministrare sostanze oleose - si possono utilizzare volumi maggiori rispetto alla via sottocutanea -somministrazione di preparazioni depot (preparazioni da cui il farmaco è assorbito lentamente in un periodo di tempo esteso. Es benzatina penicillina G (terapeuticamente efficace per 1 mese) vs penicillina G (1 giorno)

SVANTAGGI: - dolore se si utilizzano sostanze irritanti - eventuale precipitazione del farmaco nel sito di somministrazione in quanto il solvente viene assorbito più velocemente del farmaco

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Via di Somministrazione Sottocutanea

Università San Raffaele Roma Federica Limana Via di somministrazione parenterale SOTTOCUTANEA

ASSORBIMENTO: - assorbimento rapido per soluzioni acquose (es. insulina)

EFFETTO: - lento e prolungato per le soluzioni a lento rilascio

VANTAGGI: - assorbimento lento e completo - si possono utilizzare soluzioni insolubili e impianti di pellet solidi

SVANTAGGI: - farmaci irritanti causano dolore e danni tissutali - non utilizzabile per grossi volumi

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Meccanismi di Passaggio dei Farmaci

Università San Raffaele Roma Federica Limana Una volta somministrati:

• Per arrivare alla sede d'azione, i farmaci devono innanzitutto raggiungere ed entrare nel circolo ematico dalla sede di somministrazione, distribuirsi nei vari organi-tessuti e raggiungere il sito d'azione.
• Tutti questi processi sono influenzati dalla capacità dei farmaci di attraversare le membrane cellulari.

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Meccanismi di Passaggio attraverso le Membrane Cellulari

Università San Raffaele Roma Federica Limana

• I principali meccanismi di passaggio dei farmaci attraverso le membrane sono:

1. Diffusione Passiva: secondo gradiente di concentrazione o potenziale elettrochimico
2. Trasporto cellulare: Trasporto specializzato - Diffusione facilitata: i farmaci idrosolubili passano attraverso lo strato lipidico mediante carrier - Trasporto attivo: richiede consumo di energia (ATP) Endocitosi - Fagocitosi : i farmaci idrosolubili con grande diametro entrano nella cellula per invaginazione della membrana cellulare e successiva formazione di vesciole Filtrazione: i farmaci si trasferiscono attraverso gli spazi intercellulari dell'endotelio dei capillari secondo gradiente di pressione e diametro molecolare, indipendentemente dalla loro liposolubilità, polarità e grado di ionizzazione.

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Diffusione Passiva dei Farmaci

Università San Raffaele Roma Federica Limana Diffusione passiva:

La maggior parte dei farmaci attraversa le membrane per diffusione passiva a C b d e zone idrofile zone idrofobe Le membrane biologiche sono costituite da un doppio strato di molecole note come fosfolipidi. I fosfolipidi sono lipidi (grassi) aventi una testa rotonda (la componente che contiene il fosfato) e due code (idrocarburi a catena lunga).

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Caratteristiche della Diffusione Passiva

Università San Raffaele Roma Federica Limana Diffusione passiva:

• Per diffondere attraverso una cellula, un farmaco deve possedere un grado di idrofilia sufficiente a tenerlo in soluzione nei liquidi acquosi intra- ed extra-cellulari e un grado di lipofilia sufficiente a permettergli di attraversare la matrice lipidica delle membrane cellulari.
• La capacità di un farmaco di attraversare le membrane cellulari dipende dal suo coefficiente di ripartizione (CR): CR=0 (farmaco idrofilo=non diffonde attraverso le membrane) CR>1 (farmaco tendenzialmente lipofilo) N.B: Se CR è molto alto, il farmaco non diffonde facilmente attraverso le membrane perché tende ad accumularsi nello spessore della matrice lipidica.

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Fattori che Influenzano il Coefficiente di Ripartizione

Università San Raffaele Roma Federica Limana Il CR dipende da:

• caratteristiche chimico-fisiche di una sostanza In genere i processi di metabolizzazione portano alla formazione di composti piu' idrofili dotati di CR inferiore a quello del farmaco originale.
• pH dell'ambiente

1. Molti farmaci contengono residui acidi o basici, ovvero gruppi che a seconda del pH della soluzione in cui si trovano possono essere elettricamente neutri oppure carichi. La quota ionizzata di questi farmaci ha CR virtualmente nullo e solo la quota non ionizzata nel farmaco può entrare la fase lipidica.
2. Una marcata differenza di pH ai lati di una membrana può determinare concentrazioni totali del farmaco molto diverse in quanto solo la specie non ionizzata si equilibra ai due lati della membrana
3. La dipendenza del CR dal pH può essere usata anche a scopi terapeutici. (es. favorire l'eliminazione urinaria di un barbiturico aumentandone la quota dissociata a livello tubulare: somministrazione di farmaci che alcalinizzano le urine).

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Legge di Fick e Diffusione dei Farmaci

Università San Raffaele Roma Federica Limana Legge di Fick:

La diffusione dei farmaci tra due compartimenti separati da una membrana segue la legge di Fick:

flusso molare=(C1-C2)DxA/d

• Flusso molare= velocità (moli/sec) del passaggio di un soluto dal compartimento 1 al compartimento 2
• C1 e C2= concentrazione del composto nei 2 compartimenti (maggiore è la differenza di concentrazione e maggiore è il flusso). . D=coefficiente di diffusione (nel caso di diffusione attraverso membrane biologiche, dipende principalmente dal CR del farmaco).
• A=area della membrana che separa i 2 compartimenti.
• d=spessore della membrana.

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Implicazioni della Legge di Fick

Università San Raffaele Roma Federica Limana Legge di Fick:

flusso molare=(C1-C2)DxA/d

Dalla Legge di Fick, si deduce che:

1. Il processo di diffusione semplice che è direttamente proporzionale al gradiente di concentrazione tra i due compartimenti delimitati dalla membrana.
2. I farmaci vengono ben assorbiti a livello della mucosa intestinale, dove è presente una superficie estesa, sottile e ben irrorata, mentre vengono difficilmente assorbiti attraverso la cute a causa dello spessore dell'epitelio cheratinizzato e del derma sottostante.

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