Patologia e Fisiopatologia I: eziologia delle malattie genetiche e congenite

Materia: Patologia e Fisiopatologia I

Data e ora: 18/10/2024 I ora Professore: Giuseppe Giannini Sbobinatore: Christian Capanna Revisore: Matteo Cristofori Questa sarà una lezione introduttiva quindi molte delle cose spiegate sono già da noi conosciute. Parlando di EZIOLOGIA possiamo individuare cause esogene ed endogene di malattie e quando parliamo di patologie genetiche spesso ci troviamo ad affrontare malattie con insorgenza precoce anche se non tutte, e ci interessa ragionare sul perché la precocità di alcune malattie comporta danni molto seri e gravi.

EZIOLOGIA

Cause di malattia

Cause endogene di malattia: patologia genetica patologia molecolare Cause esogene di malattia patologia ambientale (chimica, fisica, infettiva ecc.)

All'età del feto c'è una grande fragilità perché si può essere esposti a tante cause di patologia (principalmente genetiche).

CAUSE COMUNI DI MALFORMAZIONI FETALI

FATTORI FISICI

• bande amniotiche
• compressioni

RADIAZIONI

FATTORI CHIMICI

SOSTANZE TERATOGENE

• alcool
• cocaina
• sigarette
• fenitoina
• talidomide
• ac. retinoico
• ac. valproico
• anticoagulanti

INFEZIONI

• rosolia
• sifilide
• herpes virus
• toxoplasmosi
• citomegalovirus
• parvovirus
• AIDS

GENETICHE

Ai livelli successi della vita di un individuo tante cause possono contribuire alle patologie.

PATOLOGIE GENETICHE e PATOLOGIE CONGENITE

Indicano due situazioni drammaticamente diverse; quelle genetiche si hanno a causa di un'alterazione del patrimonio genetico mentre congenite significa che la patologia si ha almomento della nascita e non è sempre causata da alterazioni genetiche (letteralmente "nascere assieme", sia la malattia sia il bambino).

MALATTIE CONGENITE

PATOLOGIE DELLO SVILUPPO PRENATALE

Placenta Una malattia congenita ha come conseguenza o la perdita del feto o la presenza di alterazioni congenite che possono manifestarsi alla nascita o nell'arco della vita. Il termine congenito non implica né esclude alterazioni genetiche alla base della malformazione

Le statistiche delle cause di malformazione congenita nell'uomo sono riportate nella seguente slide:

CAUSE DI MALFORMAZIONE CONGENITA NELL'UOMO

nati vivi malformati (%)

GENETICHE

6 - 8 Aberrazioni cromosomiche Eredità mendeliana

MULTIFATTORIALI

7- 10

AMBIENTALI

20-30 Infezioni materne-placentali 2-3 Malattie sistemiche materne 2-3 Farmaci e sostanze chimiche 2 Radiazioni 1

SCONOSCIUTE

40-60 Si può vedere come c'entra la genetica ma anche fattori esogeni. Le anomale cromosomiche sono così importanti geneticamente che causano in molti casi aborti spontanei molto precoci, quanto più è grave un'aberrazione cromosomica tanto maggiore è la perdita/guadagno di materiale genetico e tanto più precocemente avviene la perdita in utero.Stadi critici dello sviluppo intrauterino umano

Periodo di massima sensibilità allo sviluppo di alterazioni morfologiche

Settimane 6 8 4 T Sistema nervoso centrale - - Cuore Estremità 1 Occhi Genitali esterni 00 L'agente causale ed il periodo di sviluppo fetale in cui agisce sono gli elementi che determinano il risultato patologico: la morte fetale o il tipo e l'entità della malformazione

Anche influenze ambientali ostili come cause tossiche o infettive che agiscono sugli embrioni preimpianti agiscono come "tutto o nulla": o il concepimento muore o se il problema viene superato il feto nasce sano. Nelle prime 2 settimane dello sviluppo embrionale si ha il passaggio da zigote agli "ammassi" di cellelle, quando una causa di malattia colpisce in queste 2 prime settimane in cui si formano le strutture basiche in cui si vanno a formare gli organi ed è molto probabile che l'esito sia un esito letale. Durante i periodi successivi è molto probabile che l'esito sia meno letale ma è molto probabile che sia drammatico lo stesso perché agisce opponendosi al completamento adeguato degli organi essenziali; quindi, potrà risultare un danno letale o compromettere la vita del feto. Mentre quelle che agiscono in settimane ancora successive sono ancora meno letali.

• Per esempio, alcune condizioni che agiscono in fase preimpianto (8-10 gg) possono determinare condizioni patologiche come la presenza di blastomeri totipotenti (Normalmente, i blastomeri totipotenti sono un segno di uno sviluppo embrionale sano. Tuttavia, in alcune circostanze, una divisione cellulare anomala può portare a una sopravvivenza anomala di cellule totipotenti, potenzialmente influenzando lo sviluppo embrionale) o formazioni di gemelli siamesi simmetrici e asimmetrici.
• Nella fase embriogenetica precoce (10-12 settimane) avviene l'organogenesi ed è comunque un periodo estremamente critico e si possono avere condizioni importanti come: - anomalie disrafiche: anomalie date da una inadeguata chiusura di strutture appaiate (come esempio la SPINA BIFIDA causata da una chiusura difettosa del tubo neurale, la ANENCEFALIA cioè un'assenza parziale o totale delle ossa craniche, del tessuto cerebrale e della cute o anche la 38 16 2MENINGOCELE cioè un'esposizione delle meningi del midollo spinale a causa di una mancata chiusura degli archi posteriori delle vertebre)

Anomalie disrafiche

Acrania Occhi che protrudono Arti lunghi Meningocele Meningomyelocele

ANENCEFALIA

MENINGOCELE e MIELOMENINGOCELE: esposizione delle meningi(meningocele) o del tessuto midollare spinale e delle meningi (mielomeningocele) per mancata saldatura degli archi posteriori delle vertebre. ANENCEFALIA: assenza parziale o totale delle ossa craniche, della cute sovrastante e del tessuto cerebrale.

SPINA BIFIDA

Anomalia secondaria a difetto di chiusura del tubo neurale. Risultato di una lesione avvenuta tra il 25° e il 30° giorno di gravidanza.

Vertebra Spinal cord Vertebra Spinal cord - Vertebra Spinal cord SPINA NORMALE MENINGOCELE MIELOMENINGOCELE 80-90% Incidenza in Italia: 0,4 per 1000 nati

Queste ultime dipendono sia da fattori ambientali (come carenza di acido folico nel periodo successivo al concepimento) o da fattori genetici (mutazione dei geni riguardanti il ciclo metabolico dell'acido folico).

EZIOLOGIA MULTIFATTORIALE

Fattori ambientali e predisposizione genetica

Fattori ambientali/nutrizionali: può essere causata da molti fattori che agiscono su un embrione suscettibile. Fattore di rischio è la relativa carenza di acido folico nel periodo immediatamente precedente il concepimento e nel primo trimestre di gravidanza. Fattori genetici: da importanti studi familiari sembra evidenziarsi un difetto a carico del gene o dei geni preposti al ciclo metabolico dell'acido folico Il rischio di ricorrenza dopo un primo figlio con spina bifida è del 2% nei paesi dell'Europa meridionale e del 5% in quelli Anglosassoni. Prevenzione: somministrare acido folico alle future madri. Diagnosi Prenatale: ricerca dell'alfafetoproteina nel sangue della madre.Prevenzione: la somministrazione alle future madri di acido folico nel periodo preconcezionale riduce di circa il 70% la ricorrenza dei difetti di chiusura del tubo neurale Diagnosi Prenatale: può essere posta grazie soprattutto all'esame ultrasonografico. Sul piano morfologico e dinamico si può effettuare uno studio della minzione fetale e dei pattern motori degli arti inferiori. Un ulteriore accertamento possibile per sospettare il mielomeningocele è la ricerca dell'alfafetoproteina nel sangue materno. Postnatale: evidente tumefazione rosso-violacea sul dorso, di grandezza varia, da una noce ad un arancio, di consistenza molle, rappresentata dalle meningi e, al centro, dal tessuto nervoso displasico.

• difetti di involuzione: come la persistenza di strutture embrionali che dovrebbero regredire (come il dotto tireoglosso che collega la base della lingua alla tiroide);
• difetti di divisione: come la mancata morte programmata di cellule (come la sindattilia, mancata separazione delle dita delle mani);
• atresia: difetto causato dalla formazione incompleta di un lume;
• ectopia: anomalia in cui un organo è situato al di fuori del proprio tessuto anatomico (come esempio il cuore fuori dal torace);
• distopia: permanenza di un organo nel loro sito embrionale (come esempio i testicoli distopici che rimano nel canale inguinale perché non hanno completato la discesa nello scroto);
• malformazioni multiple: l'agente teratogeno ha effetti su diversi apparati ed organi;
• anomalia monotipica: causa una successione di eventi patogeni (sindrome).
• Fase embriogenetica tardiva (dopo 12 settimane) Gli organi sono in larga parte formati, e condizioni patologiche che avvengono in questa fase non causano problematiche ma causano solo problemi subcellulari, istologici o funzionali (quindi non riguardanti la morfogenesi degli organi). Difetti morfogenetici del feto in questa fase si possono però avere a causa di forze meccaniche esterne come: utero piccolo della madre o presenza di tumori (anche benigni) che comprimono lo spazio in cui l'embrione si sviluppa.

Possiamo classificare le patologie genetiche in 3 gruppi:

• EREDITARIE: trasmissibili (come la fibrosi cistica)
• CONGENITE: presenti sin dalla nascita (come la sindrome di down)
• ACQUISITE: si sviluppano dopo la nascita (come i tumori)

PATOLOGIA GENETICA

Studio delle malattie con trasmissione genetica o dimostrato fondamento genetico

Possono essere: ereditari congenit acquisite e e trasmissibil i presenti fin dalla nascita si sviluppano dopo la nascita Fibrosi cistica S. di Down tumori da non disgiunzioneMateria: Patologia Generale I Data e ora: II ora, 18/10 Professore: Giannini Sbobinatore: Sofia Cucciari Revisore: Chiara Amore

Da genotipo a fenotipo

[Il professore, durante tutta la lezione, sottolinea di come sia fondamentale conoscere le basi di biologia e genetica, per connettere un evento genetico alla manifestazione fenotipica; inoltre, ci invita a ragionare] Per capire bene perché ci siano delle manifestazioni cliniche dovute ad una alterazione su un gene, bisogna fare appello a ciò che sta tra il gene e quella manifestazione clinica: quindi di come un gene venga convertito in una proteina che svolgerà una funzione. Questo è un processo lungo e complesso, che è necessario conoscere per interpretare le manifestazioni cliniche di un paziente e per capire che queste ultime hanno origine nell' informazione genetica.

Processo da genotipo a fenotipo

Da genotipo a fenotipo cytoplasm DNA TRANSCRIPTION BINAcap ADD & CAP AND POLVIAI TAR HAAAA ANA SPLICING HIANA C MRNA EXPORT HANA C LAAAA TRANSLATION protein

Quindi è bene ricordare come da un gene si passa ad una proteina, attraverso i processi che regolano: la trascrizione (ovvero la formazione di un messaggero maturo, che si forma per processi di splicing), successivamente l'utilizzazione dell'mRNA per la traduzione in proteine, infine le modifiche post-traduzionali che le nostre proteine devono subire, prima di esercitare al meglio la funzione che devono svolgere. Le mutazioni genetiche possono essere responsabili di alterazioni di questo complesso processo (dal gene alla proteina funzionale). Le alterazioni possono essere collocate in punti diversi del nostro genoma, che servono a regolare a volte la funzione del gene, la sua codifica, la stabilità del messaggero, eccetera. Quindi alcuni degli step di questo processo possono essere geneticamente alterati.

Classificazione delle mutazioni del materiale genetico

Un modo per classificare le patologie genetiche riguarda il tipo di lesione ed è strettamente correlato: sia alle conseguenze che possiamo avere, in termini di patologia, sia alle metodologie che possiamo utilizzare in laboratorio per diagnosticarle. Questa classificazione è una classificazione standard che divide le patologie genetiche tra:

• genomiche: le patologie del numero di cromosomi, sia autosomi, che cromosomi sessuali. Il numero di cromosomi è strettamente determinato, come nella nostra specie, anche in altre specie animali. L'alterazione del numero di cromosomi determina patologie gravi, portando conseguenze molto gravi: aumentare o ridurre il patrimonio genetico non è tollerabile. Infatti, solo poche anomalie di numero cromosomico sono tollerate e sono patologie che interessano cromosomi piccoli che veicolano poca informazione genetica. Le trisomie o monosomie di grandi cromosomi non sono tollerabili e portano a morte estremamente PATOLOGIA GENETICA Malattie possono insorgere per modificazioni qualitative o quantitative delle proteine. Queste a loro volta dipendono spesso da variazioni qualitative o quantitative dei geni da cui vengono codificate.

Classificazione delle mutazioni del materiale genetico

XX XX XX XX XX xh xx xx xx 20

Geniche

1/10.000, 1/1-290.000 Cromosomiche 6/10.000, per divisione Inserzioni Delezioni Inversioni

Genomiche

1/100 per divisione Poliploidie Monosomi e Piccole Inserzioni Piccole Delezioni Traslocazioni trisomie Espansioni di triplette Duplicazioni