Esquemas de Oncología: Tumores de cabeza y cuello, digestivo superior y páncreas

ONCOLOGÍA

ALICIA TORÉS PÉREZTEMA 1: PRINCIPIOS GENERALES, ETIOLOGÍA y CARCINOGENESIS.

Epitelio: carcinoma Tejido conectivo: sarcomas Hueso: osteosarcoma Leucemias: médula ósea Linfomas: tejido linfático Mieloma: células plasmáticas m.o.

GENERALIDADES

• Características de las células tumorales-> descrecimiento controlado y capacidad de metástasis -> 1/3 de curaciones con tratamiento exclusivo del tumor primerio

CARCINOGENESIS

• CARCINOGENESIS> proceso por el cual una célula normal se transforma en maligna. Es secuencial y acumulativo.
• CARCINÓGENO> agente potencialmente capaz de producir cáncer
• El cáncer puede tener como causa un factor principal, pero la mayoría son multifactoriales

ETAPAS DE LA CARCINOGÉNESIS

INICIACIÓN

• La etapa es IRREVERSIBLE, no dosis dependiente y pasa desapercibida
• Agentes carcinógenos genotóxicos se unen irreversiblemente al ADN celular:
  • Activación oncogen
  • Iniciación gen supresor
• El momento propicio del ciclo celular para que se produzca la iniciación es en el comienzo de la síntesis de ADN

PROMOCIÓN

• La etapa es REVERSIBLE, dosis umbral y respuesta máxima > es la etapa más adecuada para las estrategias de prevención
• Los efectos no se producen por unión al ADN, sino por cambios a nivel epigenético (metilación del ADN, modificación de histonas, microRNAs)
• Los promotores actúan en:
  • Transducción de señales intercelulares.
  • Control de crecimiento y diferenciación

PROGRESIÓN

• Durante la progresión la inestabilidad cariotípica es máxima y es en esta fase cuando el tumor se hace clínicamente evidente
• Etapa en la que existe una neoplasia maligna, claramente establecida de forma IRREVERSIBLE, que adquiere características de mayor agresividad : Mechanisms of carcinogensis
  • Crecimiento descontrolado y anárquico
  • Adquisición de capacidad invasiva y metastática
  • Alteraciones funcionales y morfológicas.
• La característica de la fase es la inestabilidad cariotípica:
  • Acumulación de mutaciones en el ADN
  • Alta sensibilidad a carcinógenos capaces de dañar el ADN
  • Alteración de la función de P53

TIPOS DE CARCINOGÉNESIS

CARCINOGÉNESIS QUÍMICA

• La más frecuente (> 90%)
• Alcohol, níquel, alquilantes
• Los carcinógenos se metabolizan en los tejidos, transformándose en sustancias electrofilicas, que reaccionan con los ácidos Nucleicos

CARCINOGÉNESIS FÍSICA

1. RADIACIONES
   • IONIZANTES > Las radiaciones ionizantes genotóxicas son las más dañinas.
     • Periodo de latencia.
     • Dosis dependiente
     • Sin umbral de dosis
   • NO IONIZANTES > papel carcinogeno controvertido
2. FIBRAS MINERALES Y CUERPOS EXTRAÑOS
   • ASBESTO> el más estudiado, implicado en la génesis de dos tipos de neoplasias:
     • Mesotelioma maligno
     • Cáncer broncopulmonar, cuando el asbesto se asocia con el humo del tabaco

CARCINOGÉNESIS BIOLÓGICA

• Causa del 5-10% de todos los tumores
• Virus causa principal
• En general carcinógenos poco eficaces
• Con frecuencia necesitan cofactores para originar un tumor

VIRUS

• VHB y VHC-> hepatocarcinoma
• VPH-> cancer de cervix, vulva, pene, vagina, recto, ORL
• VEB-> carcinoma nasofaringeo y linfoma de Burkitt
• VHSK -> sarcoma de Kapossi
• HTLV-1-> leucemia de células T

OTROS AGENTES

• Helicobacter pylori -> cáncer gástrico
• Schistosoma haematobium > cáncer escamoso de vejiga
• Opitorchis viverrini-> colangiocarcinomas

TABACO

• Causa prevenible de cáncer más frecuente
• Riesgo relacionado con el número de cigarrillos
• NO existe umbral mínimo de riesgo
• Sinergia con otros carcinógenos

ALCOHOL

• Relación con cantidad de alcohol
• No nivel seguro de ingesta
• Tumores ORL-> orofaringe, faringe, laringe
• Esófago (Ca escamoso)
• Hígado-> es la causa principal de Ca hepatocelular
• Colorrectal y mama-> aumento del riesgo x1.5

DIETA

• Se estima que un 35% de los cánceres están relacionados con la dieta
• Resultados inconsistentes y heterogéneos
• Recomendación genérica de dieta saludable
• Obesidad-> 5% de tumores relacionados en Europa Próstata Laringe Riñón Estómago Adca. Pulmonar en mujeres Mama
• Factores protectores > fibra, vegetales, frita fresca, micronutrientes ...

CÁNCER OCUPACIONAL

• Incidencia baja (5%)
• Prevenible
• En edades tempranas
• Especificidad de órgano
• Aparición tras exposición continua y prolongada
• Periodo de latencia largo

CONTAMINACIÓN

FÁRMACOS

Normal cell Initiator Artery Vessel Lung Bone Malignant cell Promoter Vein Brain Live Lymphonodus

Localización Riesgo atribuible % 70 Observaciones Boca-faringe Mayor grandes fumadores Laringe-pulmón 80-90 Asociación dosis-respuesta Faringe 4-5 Laringe 4-5 Esófago 30 Grandes fumadores Pancreas 3-4 Estómago 30 Débil relación dosis-respuesta 2-3 Páncreas 35 Estómago 2-3 Higado 35 Esófago (adenocarcinoma) 2-3 Vejiga 50 hombres Relación dosis-respuesta Cavidad nasal y senos 2-3 Riñón 50 hombres 25 mujeres Cervi 2

OTRAS NEOPLASIAS

Mama Colon y recto Colon Estómago BRCA Supresor Cáncer de mama Cáncer de mama Massa ambos sexos, páncreas, colos, pečstata, cuello uterino Colorectal, vejiga, hígado, sarcomas linfomas, pulmón MSH 2016 Reparación DNA Cáncer de colon no poliposico Linfomas juveniles MEH Reparación DNA Cancer de colon no poliposico Endometrio PM51. 2 Reparación DNA APC Superior Poliposis adenomatosa familiar Estómago, páncreas MTS Supers Melanoma, Pancreas Gliomas, esófago, vejiga, marta riñón, pristata, leucemias CDK Supreso AMINAS AROMÁTICAS Vejiga BENCENO Leucomiss CLORURO DE VINILO Angirsarcoma hepático CROMO CAUCHO Leucemia y vejiga HOLLÍN, ALQUITRÁN Piel, pulmón, vejiga, digestivo RET Oncogrn Supresor Tumor de Wilm S. de Von Hippel-Lindau Carcinoma de células renales, heman- gioblasma, feocromocitoma POLVO DE MADERA CADMIO Senos paranasales Pulmde Sapresor Retinoblastoma Vejiga, mama, esófago, pulmón sar- comas

FACTORES HEREDITARIOS

• Polimorfismos-> pequeñas variaciones en la secuencia del ADN frecuentes en la población general. Ligero aumento del riesgo individual. Alto número de tumores atribuibles
• Mutaciones-> que condicionan enfermedades monogénicas. Poco frecuentes en población general. Riesgo individual muy alto Escaso número de tumores atribuibles

AGENTES ETIOLÓGICOS

Cáncer Riesgo Relativo Pulmón 20-30 Vejiga y pelvis renal 5-6 Cavidad oral 4-5 Pulmón, más importante la duración de la exposición Esófago(Células escamosas) 4-5 Higado 2-3 Leucemia mieloide 2-3 GRASAS Y CARNES Aumento de riesgo FRUTAS,VEGETALES,FIBRA Protección IMPUCADO LOCALIZA BRCA 17g2 Supresor Ovario Endometrio Orofaringe - Resistencia a la insulina e hiperinsulinemia (IGF1) - Aumento de los niveles de estrógeno ACINT CANCER RELACIONADO ASBESTO Mesotelioma y pulmón ARSENICO Pulmón NF Supresor Neurofibromatosis tipo I Neurofibromatosi tipo 2 Colon, astrucitomas Schwanomas, meningiomas, ependi momas, mesoteliomas REFINADO DE NÍQUEL CUERO Pulmón y sesos paranmales Vejiga, senos paranasales NÍQUEL Pulmón, Vejiga, senos paranasales WH 3025 Suprcsor Initiation Promotion Progression Chemoprevention Angiogenesis Migration Invasion DNA damage Proliferation Metastasis Tejido nervioso: tumores gliales Tejido hematopoyético: Cartílago: condrosarcoma Músculo: liso: leiomiosarcoma estriado: rabdomiosarcoma Vasos sanguíneos: angiosarcomas Grasa: liposarcoma VHB y VHC-> hepatocarcinoma VPH-> cancer de cervix, vulva, pene, vagina, recto, ORL VEB-> carcinoma nasofaringeo y linfoma de Burkitt VHSK -> sarcoma de Kapossi HTLV-1-> leucemia de células T 17p4 Suprewoe Ent. de Li-Fraumeni Pulmón SNORONES HEREDITARIOS O CÁNCERES FAMILIARES Therapeutic effect evaluation 25 mujeres Supresor Epitelio escamoso: carcinoma escamoso o epidermoide Epitelio glandular: adenocarcinomaTEMA 2: ALTERACIONES MOLECULARES EN CÁNCER

CÁNCER

• Expansión clonal de una única célula que ha sufrido un daño genético
• En general se considera enfermedad monoclonal
• El cáncer es un proceso de múltiples etapas que requiere ciclos repetidos de mutación somática y de selección clonal que producen variantes en la descendencia con propiedades de crecimiento cada vez más agresivas

MUTACIONES SOMÁTICAS

• Se producen en células no germinales
• Solo afectan a las células que descienden de las que sufrió la mutación
• No se trasmiten a la descendencia
• Se producen después del nacimiento

MUTACIONES GERMINALES

• Se producen en células de la línea germinal
• Afectan a óvulos y espermatozoides
• Afectan a todas las células del individuo resultante
• Se pueden trasmitir a la descendencia
• Se tienen desde el nacimiento

TIPO DE DAÑO GENÉTICO

ALTERACIONES CROMOSÓMICAS CAMBIOS EN NUCLEÓTIDES

CÉLULA NORMAL Agentes (ambientales) adquiridos que dañan el ADN: · Productos quimicos · Radiación · Virus Reparación satisfactoria del ADN Daño del ADN Mutaciones heredadas en: Fallo de la reparación del ADN

• Genes que afectan a la reparación del ADN
• Genes que afectan al crecimiento celular o la apoptosis Mutaciones en el genoma de las células somáticas
• Activación de oncogenes promotores del crecimiento Inactivación de genes supresores tumorales Alteraciones en genes que regulan la apoptosis

Proliferación celular no regulada Apoptosis disminuida Expansión clonal Angiogenesis

• Mutaciones adicionales Escape de la inmunidad Progresión tumoral

Neoplasia maligna Invasión y metástasis

GENES IMPLICAD0S EN EL CÁNCER

TIPOS DE GENES IMPLICADOS EN CÁNCER:

1. PROTOONCOGENES>> PROLIFERATIVOS
   • Se originan por mutaciones en genes normales denominados protooncogenes.
   • Capacidad de promover crecimiento celular en ausencia de señales promotoras de crecimiento normales
   • Su producto-> Oncoproteínas.
   • La mutación se origina en tejido somático, no hereditario
   • En general los oncogenes son dominantes, la mutación en un único alelo suficiente
   • TIPOS DE PROTEÍNAS CODIFICADAS POR PROTOONCOGENES
     • Factores de crecimiento > solubles, activan señales quinasa que conducen a la activación del ciclo celular y proliferación. VEGF
     • Receptores de factores de crecimiento > receptores de membrana estimuladores del crecimiento. EGFR
     • Traductores de la señal intracelular > transmiten señales desde el receptor hasta su diana.
     • RAS> mutación más frecuente de los protooncogenes, afecta a un 30% del total de cánceres MAPK
     • Factores de transcripción nuclear > activan genes que producen crecimiento. MYC
     • Proteínas reguladoras del ciclo celular > Ciclina D1
2. GENES SUPRESORES DE TUMORES (GST)-> INHIBIDORES DE CRECIMIENTO CELULAR
   • Su función normal es inhibir el crecimiento celular
   • La ausencia o inactivación de estos genes inhibidores puede causar cáncer
   • En general los dos alelos del gen deben ser defectivos para que se produzca el efecto. (Recesivos)
   • Se activan por procesos similares a los de los oncogenes
   • La alteración puede ser heredada en línea germinal (normalmente se hereda un alelo dañado y el otro se ve modificado posteriormente), o presente en células somáticas
   • GENES
     • GEN RB
       • La proteína Rb controla el ciclo celular impidiendo la progresión de la fase G1 a S por unión a E2F.
       • Mutaciones de Rb en cáncer de pulmón, mama y vejiga
       • Asociado con osteosarcoma y tumores de partes blandas Herencia AD
     • P53->
       • P53 inactiva en más del 50% de los cánceres humanos
       • Síndrome de Li-Fraumeni-> enfermedad hereditaria AD por mutación en el gen TP53 (Cr 17p13.1). Predisposición a múltiples cánceres a edades muy tempranas( sarcomas, mama, linfomas, leucemias y tumores cerebrales). Penetrancia 90%
3. GENES IMPLICADOS EN LA REPARACIÓN DE ADN CELULAR
   • Son genes encargados de asegurar que la información genética de cada cadena de DNA es copiada con exactitud durante la división celular en el ciclo celular.
   • Las mutaciones en estos genes facilitan la aparición y acumulación de mutaciones en otros genes como los oncogenes y los genes supresores de tumores
   • BRCA-1 y 2-> cáncer de mama y ovario
   • MSH2, MLH1, PMS 1 y 2 > cáncer colorrectal
4. GENES QUE REGULAN LA APOPTOSIS
   • APOPTOSIS-> Tipo de muerte celular programado en respuesta a ciertos estímulos. Las células destinadas a morir activan ciertas enzimas para degradar su propio DNA y las proteínas nucleares y citoplasmáticas

CICLINAS

• Las ciclinas son las proteínas fundamentales en la regulación del ciclo celular

TELOMERASA

• La telomerasa es la enzima reparadora del telómero
• Está aumentada en numerosos tumores

MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS

• Las células tumorales suelen presentar hipometilación global e hipermetilación local (islas CpG)

CARACTERISTICAS

ONCOGENES GST Alteración del ciclo celular Por activación Por inactivación Expresión Dominante Recesiva Origen de la mutación Se origina en tejido somático; no hereditario Presente en células somáticas o germinales (hereditario) Esquema general transformación maligna

CICLO CELULAR Y CÁNCER