Circulación y migración del leucocito a los tejidos, UCAM

Movimiento Celular Constante

Circulación y migración del leucocito a los tejidos TEMA 2 INMUNOLOGÍA 2º FARMACIA SAN A UNIVERSID NTONIO & UCAM UNIVERSIDAD CATÓLICA DE MURCIA ANO MCMXCVIMovimiento celular constante

• Transporte de leucocitos de la línea mielocítica (sobre todo, neutrófilos y monocitos) desde la circulación hacia zonas tisulares de infección o lesión, donde las células realizan sus funciones protectoras de eliminación de microorganismos patógenos, eliminación de tejido muerto y reparación del daño.
• Transporte de linfocitos desde sus lugares de maduración (médula ósea o timo) hacia los órganos linfáticos secundarios, donde reconocen antígenos y las células se diferencian en linfocitos efectores y de memoria.
• Transporte de linfocitos efectores desde los órganos linfáticos secundarios en los que se producen hacia cualquier tejido infectado, donde realizan sus funciones protectoras.

A Vénula poscapilar Tejido infectado o dañado Los neutrófilos y los monocitos migran a las zonas infectadas y dañadas: inflamación B Vénula de endotelio alto Médula ósea Ganglio linfático Arteria Los linfocitos T y B virgenes migran a tejidos linfáticos secundarios Linfocito B Linfocito T Timo C Vėnula poscapilar Tejido infectado o dañado Los linfocitos T efectores y de memoria migran a las zonas infectadas o dañadas: inmunidad celular

Moléculas de Adhesión en Leucocitos y Células Endoteliales

Selectinas

SELECTINAS Son moléculas de adhesión que se unen a hidratos de carbono de la membrana plasmática y median el paso inicial de la adhesión de afinidad baja de los leucocitos circulantes a las células endoteliales que recubren las vénulas poscapilares. Los leucocitos expresan la selectina L y los ligandos glucídicos para la selectina P y la selectina E en las puntas de sus microvellosidades, lo que facilita las interacciones con moléculas situadas en la superficie de la célula endotelial.

Familia Molécula Distribución Ligando (molécula; tipo celular) Selectina Selectina P (CD62P) Endotelio activado por histamina o trombina Sialil Lewis X en PSGL-1 y otras glucoproteínas; neu- trófilos, monocitos, linfoci- tos T (efector, de memoria) Selectina E (CD62E) Endotelio activado por citocinas (TNF, IL-1) Sialil Lewis X (p. ej., CLA-1) en glucoproteínas; neutrófi- los, monocitos, linfocitos T (efectores, de memoria) Selectina L (CD62L) Neutrófilos, monocitos, linfocitos T (vírgenes y de memoria central), linfocitos B (vírgenes) Sialil Lewis X/PNAd en GlyCAM-1, CD34, MAd- CAM-1, otros; endotelio (HEV)

Integrinas

INTEGRINAS Son proteínas de superficie celular que median la adhesión de las células a otras células o a la matriz extracelular a través de interacciones de unión específicas con varios ligandos.

Familia Molécula Distribución Ligando (molécula; tipo celular) Integrina LFA-1 (CD11aCD18) Neutrófilos, monocitos, linfocitos T (vírgenes, efectores, de memoria), linfocitos B (vírgenes) ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102); endotelio (aumenta cuando se activa con citocinas) MAC-1 (CD11bCD18) Neutrófilos, monocitos, células dendríticas ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102); endotelio (aumenta cuando se activa con citocinas) VLA-4 (CD49aCD29) Monocitos, linfocitos T (vírgenes, efectores, de memoria) VCAM-1 (CD106); endotelio (aumenta cuando se activa con citocinas) a B_(CD49dCD29) ^4 7 Monocitos, linfocitos T (alojamiento intestinal, vírgenes, efectores, de me- moria), linfocitos B (aloja- miento intestinal) VCAM-1 (CD106), MAd- CAM-1; endotelio en intestino y tejidos linfáticos asociados a intestino

INTEGRINAS Las integrinas aumentan rápidamente su afinidad por sus ligandos en respuesta a señales intracelulares, que son inducidas en todos los leucocitos por la unión de una quimiocina a un receptor para quimiocina y en los linfocitos T por la unión del antígeno a receptores para el antígeno. A Integrina de baja afinidad (LFA-1) Integrina de alta afinidad Receptor para Quimiocina ICAM-1 quimiocina B Extendido (afinidad alta) Doblado (afinidad baja) : 100 À

Quimiocinas

QUIMIOCINAS Las quimiocinas son una gran familia de citocinas con estructura homóloga que estimulan el movimiento del leucocito y regulan la migración de los leucocitos desde la sangre a los tejidos.

Quimiocina Nombre original Receptor para quimiocina Función principal Quimiocinas CC CCL2 MCP-1 CCR2 Reclutamiento mixto de leucocitos CCL3 MIP-1a CCR1, CCR5 Reclutamiento mixto de leucocitos CCL4 MIP-1 ฿ CCR5 Reclutamiento de linfocitos T, células dendríticas, monocitos y linfocitos NK; correceptor del VIH CCL5 RANTES CCR1, CCR3, CCR5 Reclutamiento mixto de leucocitos CCL11 Eotaxina CCR3 Reclutamiento de eosinófilos, basófilos y Th2 CCL17 TARC CCR4 Reclutamiento de linfocitos T CCL19 MIP-3B/ELC CCR7 Migración de linfocitos T y células den- dríticas a las zonas parafoliculares de los ganglios linfáticos CCL21 SLC CCR7 Migración de linfocitos T y células den- dríticas a las zonas parafoliculares de los ganglios linfáticos CCL22 MDC CCR4 Reclutamiento de linfocitos NK y T CCL25 TECK CCR9 Reclutamiento de linfocitos en el intestino CCL27 CTACK CCR10 Reclutamiento de linfocitos T en la piel

QUIMIOCINAS Estimulan el movimiento de los leucocitos siguiendo el gradiente de concentración de las proteínas secretadas hacia su origen, proceso denominado quimiotaxis (o quimioatracción).

Quimiocina Nombre original Receptor para quimiocina Función principal Quimiocinas CXC CXCL1 GROa CXCR2 Reclutamiento de neutrófilos CXCL8 IL-8 CXCR1, CXCR2 Reclutamiento de neutrófilos CXCL9 Mig CXCR3 Reclutamiento de linfocitos T efectores CXCL10 IP-10 CXCR3 Reclutamiento de linfocitos T efectores CXCL12 SDF1 CXCR4 Migración de linfocitos B a ganglios linfáticos; migración de células plasmá- ticas a médula ósea CXCL13 BCA-1 CXCR5 Migración de linfocitos B a folículos; migración de linfocitos T cooperadores foliculares a los folículos Quimiocinas C XCL1 Linfotactina XCR1 Reclutamiento de linfocitos Ty NK Quimiocinas CX3C CX3CL1 Fractalcina CX3CR1 Reclutamiento de linfocitos Ty NK, y monocitos

QUIMIOCINAS Se unen con fuerza a glucosaminoglucanos con unidades repetidas de disacáridos con N-acetil- lactosamina sulfatada y las quimiocinas muestran especificidad de unión dependiendo de la longitud de la cadena de repeticiones y del patrón de sulfatación. Estos glucosaminoglucanos de la superficie de las células endoteliales o de las matrices extravasculares presentan las quimiocinas unidas a receptores de quimiocinas que se expresan en las células que migran. A Integrina de baja afinidad (LFA-1) Integrina de alta afinidad Receptor para Quimiocina ICAM-1 quimiocina B Extendido (afinidad alta) Doblado (afinidad baja) : 100 Å

Receptores de Quimiocinas

RECEPTORES QUIMIOCINAS Pertenecen a la superfamilia del receptor acoplado a la proteína (G) ligadora de guanosina trifosfato de siete dominios transmembranarios (GPCR). Se expresan diferentes combinaciones de receptores para las quimiocinas en diferentes tipos de leucocitos, lo que produce diferentes patrones de migración de estas células. SDF-1a CXCR4 Y JAK STAT G protein

Funciones de las Quimiocinas

QUIMIOCINAS (FUNCIONES)

• En las reacciones inflamatorias, sirven para reclutar leucocitos de los vasos sanguíneos en las zonas extravasculares.
• Aumento de la adhesión de los leucocitos al endotelio.
• Migración de los leucocitos a través de los vasos sanguíneos y hacia el lugar de la infección o daño tisular.
• Participan en el desarrollo de los órganos linfáticos y regulan el tráfico de linfocitos y otros leucocitos a través de diferentes zonas de los tejidos linfáticos secundarios (homeostáticas).
• Son necesarias para la migración de las DC desde los lugares de infección hacia los ganglios linfáticos que los drenan, a través del receptor CCR7, que se une a CCL19 y CCL21.

Interacciones y Reclutamiento del Leucocito

Interacciones entre el leucocito y la célula endotelial y reclutamiento del leucocito en los tejidos Rodadura Activación de integrina por quimiocinas Adhesión estable Migración a través del endotelio Leucocito Integrina (estado de baja afinidad) Flujo sanguíneo Ligando de selectina 3 Receptor de quimiocina 2 Integrina (estado de alta afinidad) 4 Quimiocina 5 Selectina M Proteo- glucano Ligando de integrina Quimiocinas Quimiocinas 1 6 Citocinas (TNF, IL-1) Macrófagos estimulados por microbios Fibrina y fibronectina (matriz extracelular)

Reclutamiento de Leucocitos desde la Sangre

Paso 1: Rodadura

Reclutamiento de leucocitos desde la sangre hacia los tejidos en las vénulas poscapilares PASO 1 Rodadura Rodadura Activación de integrina por quimiocinas Adhesión estable Migración a través del endotelio Leucocito Integrina (estado de baja afinidad) Flujo sanguíneo Ligando de selectina 3 Receptor de quimiocina 2 Integrina (estado de alta afinidad) 4 Quimiocina 5 Selectina Proteo- glucano Ligando de integrina Quimiocinas Quimiocinas 1 6 Citocinas (TNF, IL-1) Macrófagos estimulados por microbios Fibrina y fibronectina (matriz extracelular) Rodamiento mediado por las selectinas de los leucocitos sobre el endotelio.

• Enlentecimiento flujo sanguíneo
• Marginación de los leucocitos
• Unión de baja afinidad de las selectinas con sus ligandos

Paso 2: Activación de Integrinas

Reclutamiento de leucocitos desde la sangre hacia los tejidos en las vénulas poscapilares PASO 2 Activación de integrinas por quimiocinas Rodadura Activación de integrina por quimiocinas Adhesión estable Migración a través del endotelio Leucocito Integrina (estado de baja afinidad) Flujo sanguíneo Ligando de selectina 3 Receptor de quimiocina 2 Integrina (estado de alta afinidad) 4 Quimiocina 5 Selectina Proteo- glucano Ligando de integrina Quimiocinas Quimiocinas 1 6 Citocinas (TNF, IL-1) Macrófagos estimulados por microbios Fibrina y fibronectina (matriz extracelular) Aumento de la afinidad de las integrinas mediado por quimiocinas.

Paso 3: Adhesión Estable

Reclutamiento de leucocitos desde la sangre hacia los tejidos en las vénulas poscapilares PASO 3 Adhesión estable Rodadura Activación de integrina por quimiocinas Adhesión estable Migración a través del endotelio Leucocito Integrina (estado de baja afinidad) Flujo sanguíneo Ligando de selectina 3 Receptor de quimiocina 2 Integrina (estado de alta afinidad) 4 Quimiocina 5 Selectina Proteo- glucano Ligando de integrina Quimiocinas Quimiocinas 1 6 Citocinas (TNF, IL-1) Macrófagos estimulados por microbios Fibrina y fibronectina (matriz extracelular) Detención estable de los leucocitos sobre el endotelio mediada por integrinas.

• Aumento de los ligandos de integrinas
• Aplanamiento sobre el endotelio