Enfermedades neurodegenerativas, demencias y epilepsias: Parkinson y esclerosis múltiple

Enfermedades Neurodegenerativas

Parkinson

PARKINSON-> Degeneración de la sustancia nigra, disminuyendo el neurotransmisor dopamina. Aumenta la acetilcolina, lo que da lugar al TEMBLOR. Los PACIENTES CON PARKINSON se caracterizan por:

• Sobreexpresión parkina
• Sobreexpresión ovillos alfa-sinucleína
• Excitotoxicidad

Tremor of the hands even at rest Persistent tremors Shuffling gait, unbalanced and in small steps, curved in a characteristic way

Farmacología del Parkinson

LEVODOPA Inhibidores DOPA-dexcarboxilasa periférica Agonistas y activadores dopaminérgicos Inhibidores COMT Inhibidores MAO-B Antimuscarínicos de acción central

Levodopa

La DOPAMINA no atraviesa la BHE, por lo que se recurre a la administración de LEVODOPA, que si atraviesa. Mejora la BRADICINESIA, la MARCHA, y en menor medida el TEMBLOR. NO FRENA EL TRANSCURSO DE LA ENFERMEDAD. IDDP (CARBIDOPA Y BENSERAZIDA) Estos fármacos se administran simultáneamente con la levodopa, para aumentar la cantidad de la misma que llega al cerebro y aumentan su semivida plasmática. Consiguen reducir la cantidad de LEVODOPA a administrar. RAM:

• Digestivas: anorexia, náuseas y vómitos
• Cardiovasculares: hipotensión, arritmias, ...
• Discinesias y distonías
• Fluctuaciones de la respuesta
• Alteraciones psiquiátricas: alteraciones del sueño, pesadillas nocturnas, alteraciones visuales ...

ESTA COMBINACIÓN ES EL TRATAMIENTO DE ELECCIÓN DE PACIENTES CON PARKINSON. SOLO ALIVIA LA SINTOMATOLOGÍA. A los 5-7 años se produce pérdida de efectividad Landxpa Besserazid- Gm Tabletten Levodopa/Benserazid- ratiopharm 100 mg/25 mg Tabletten Wirkstoffe: Levodopa 100 mg und Benserazid 25 mg ratiopharm 100 Tabletten N3

Inhibidores de la COMT

ENTACAPONA, TOLCAPONA. MECANISMO DE ACCIÓN: Se inhibe de forma selectiva y no reversible a la enzima COMT. Se suele administrar con levodopa y con un inhibidor de la LAAD. NO TIENEN ACCIÓN POR SI MISMOS. RAM:

• La entacapona produce un aumento de las discinesias. Además produce coloración amarillenta orina, náuseas, vómitos, insomnio, alucinaciones, diarrea ...
• La tolcapona produce náuseas, diarrea, alteraciones hepáticas ...

O 0 OH NH2 HO COMT inhibitor (entacapone, tolcapone or opicapone) 3-O-methyldopa X catechol-O-methyltransferase (COMT) O HO OH levodopa NH2 X - HO - aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC) dopamine HO NH, AADC inhibitor (carbidopa or benserazide) HO

Inhibidores de la MAO-B

SELEGILINA, RASAGILINA, SAFINAMIDA. Son utilizados en monoterapia en fases iniciales de la enfermedad y como coadyuvantes de la LEVODOPA para paliar los fenómenos de pérdida de respuestas. MECANISMO DE ACCIÓN: Se inhibe de forma selectiva e irreversible la MAO-B. La MAO-B solo actúa sobre la dopamina. RAM: son bien tolerados pero pueden producir dolor abdominal. Náuseas y otros síntomas digestivos.

Antimuscarínicos de Acción Central

TRIHEXIFENIDILO, BIPERIDENO, DIFENHIDRAMINA, PROFENAMINA MECANISMO DE ACCIÓN: selectividad por los receptores muscarínicos centrales. Se bloquea los receptores muscarínicos lo que mejora la sintomatologia de la enfermedad. SE USAN FRENTE A LA RIGIDEZY EL TEMBLOR. RAM: sequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria, problemas oculares ... INTOXICACIÓN ATROPÍNICA

Agonistas y Activadores Dopaminérgicos

1. DERIVADOS ERGÓTICOS-> Bromocriptina, lisurida, carbegolina, pergolida
2. DERIVADOS NO ERGÓTICOS-> Pramipexol, Rotigotina, Ropinirol.
3. Apomorfina: agonista dopaminérgico D1 y D2, es el más usado en clínica
4. Amantidina

MECANISMO DE ACCIÓN: Activación receptores dopaminérgicos ACCIÓN FARMACOLÓGICA:

• Mejora el cuadro clínico del parkinson, sobre todo la acinesia
• Reduce la liberación de prolactina
• A nivel de la corteza cerebral puede producir cuadros psicóticos

RAM:

• Vasoespasmo digital
• Diplopía
• Cefaleas
• Congestión nasal
• Reacciones fibróticas

Pramiprexol tiene un efecto frente al temblor ligeramente superior al resto, lo que se debe a su afinidad sobre D3. La Rotigotina es la que menor incidencia sobre las fluctuaciones presenta.

Alzheimer

ALZHEIMER-> se produce un déficit colinérgico central como consecuencia de la degeneración progresiva de neuronas colinérgicas, sobre todo en el hipocampo. Los PACIENTES CON ALZHEIMER se caracterizan por:

• Placas beta-amiloides
• Depósitos intracelulares de la proteína fosfo-tau
• Daño por excitotoxicidad ocasionado por la liberación de glutamato, incremento de radicales libres y activación de glía y microglia.

Farmacología del Alzheimer

Inhibidores de la acetilcolinesterasa Antagonistas1 NMDA RETRASA LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD Agentes antioxidantes AINES Estrógenos Lecitina

Inhibidores de la Acetilcolinesterasa

DONEPEZILO Inhibición mixta reversible no competitiva. Se administra oral RIVASTIGMINA Inhibición pseudorreversible de la acetilcolinesterasa. GALANTAMINA Inhibición reversible y competitiva de la AcHE con acción agonista sobre el receptor nicotínico. RAM: náuseas, vómitos, anorexia, fatiga

Antagonistas del Receptor NMDA

MEMANTINA Antagonista no competitivo del receptor NMDA de afinidad moderada y voltaje dependiente. MODULA LOS NIVELES DE GLUTAMATO RAM: confusión, vértigos, cefaleas, fatiga

Coreas

COREAS-> conjunto de trastornos extrapiramidales de los movimientos en lesiones del estriado y de las estructuras correspondientes. Se producen contracciones involuntarias rápidas de grupos musculares en casi todas las partes del cuerpo, dando lugar a afectación del habla y debilitamiento de los reflejos. HIPERACTIVIDAD FUNCIONAL DOPAMINÉRGICA

Farmacología de las Coreas

FÁRMACOS DEPLECIONADORES

• Tetrabenzina
• Reserpina

FÁRMACOS BLOQUEADORES DE RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS POSTSINÁPTICOS

• Haloperidol
• Sulpirida

FÁRMACOS ACTIVADORES DE RECEPTORES PRESINÁPTICOS DE DOPAMINA

• Bromocriptina
• Apomorfina

Neurona sana Degeneración neuronal Cerebro normal Cerebro con enfermedad de Huntingston

Espasticidad

ESPASTICIDAD-> SÍNDROME en el que se da una alteración motora en la que existe un aumento dependiente de la velocidad en la resistencia al estiramiento pasivo de los músculos, que se acompaña de hiperactividad en los reflejos tendinosos.

Farmacología de la Espasticidad

BACLOFENO Se trata de un agonista estereoselectivo del receptor GABab. Además reduce la liberación de neurotransmisores excitadores y posee acción analgésica. RAM: Sedación, náuseas, debilidad, vértigo, confusión, cambios de humor ... DANTROLENO Reduce la liberación de calcio, por lo que disminuye la contractibilidad. RAM: diarrea, náuseas, debilidad muscular. BZD (DIAZEPAM) Inhibición presináptica TIAZINIDINA Inhibición de los alfa2-adrenoceptores centrales. RAM: sequedad de boca, fatiga, mareo DERIVADOS CANNABINOIDES Mejoran los síntomas relacionados con la rigidez muscular, lo que se debe a la activación de los receptores cannabinoides CB1 y CB2. RAM: mareos, fatigas y náuseas TOXINA BOTULÍNICA Mejora de contracturas secundarias a la espasticidad

Esclerosis Múltiple

EM-> enfermedad desmielinizante inflamatoria del SNC de etiología desconocida, que da lugar a un proceso de incapacidad crónica. Los PACIENTES CON EM presentan:

• Cansancio
• Visión doble
• Problemas de habla
• Temblor en las manos
• Vértigo
• Falta de equilibrio

ESCLEROSIS MÚLTIPLE Neurona Mielina Fibra Nerviosa Mielina dañada Conducción nerviosa alterada

Farmacología de la Esclerosis Múltiple

Antiinflamatorios y corticoides Inmunosupresores e inmunomoduladores Anticuerpos monoclonales Otros

• Dimetilfumarato
• Fampiridina
• Derivados cannabinoides

Antiinflamatorios y Corticoides

● METILPREDNISONA Y DEXAMETASONA: reducen la inflamación del cerebro y la médula espinal. ● CORTICOTROPINA: en caso de recaídas

Inmunosupresores e Inmunomoduladores

● INTERFERÓN BETA: se une al receptor específico de células humanas lo que conduce a la expresión de productos y marcadores genéticos. ● AZATIOPRINA ● GLATIRAMERO: inhibe la respuesta inmune a la proteína básica de la mielina y a otros antígenos mielínicos. ● MITOXANTRONA ● TERIFLUNOMIDA ● FINGOLIMOD ● CLADRIBINA

Anticuerpos Monoclonales

● NATALIZUMAB: anti-alfa4-integrina ● ALEMTUZUMAB: frente a CD-52 ● DACLIZUMAB: CD25 ● OCRELIZUMAB: CD20

Otros Fármacos para Esclerosis Múltiple

● FAMPIRIDINA: bloqueante del canal de potasio, lo que reduce la pérdida de corriente iónica favoreciendo la formación del potencial de acción en los axones desmielinizados. ● DIMETILFUMARATO: actúa a nivel de la vía transcripcional Nrf2. ● £ DERIVADOS CANNABINOIDES

Otras Enfermedades Neurodegenerativas

OTRAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS ICTUS ISQUÉMICO ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB ENFERMEDAD DE WILSON ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA RILUZOL FÁRMACOS NOOTROPOS Y NEUROPROTECTORES: Serie RACETAM (Piracetam) Derivados ergóticos Flunarizina Nimodipino Triptanes Citicolina

Epilepsias

EPILEPSIA-> enfermedad crónica que se caracteriza por la presencia de crisis epilépticas, que se produce por una descarga PAROXÍSTICA, HIPERSÍNCRONA, EXCESIVA e INCONTROLADA de un gran número de neuronas.

Formas de Epilepsia

CRISIS EPILÉPTICAS PARCIALES

• Simples: no afectan a la conciencia ni a la memoria
• Complejas: afectan a la conciencia o los recuerdos

CRISIS GENERALIZADA

• Crisis de ausencia: < 15 segundos
• Crisis tónico-clónicas: 1 a 5 minutos
• Crisis mioclónicas: en la pubertad y sobre todo al despertar
• Crisis atónicas: pérdida del tono muscular y de la conciencia

Farmacología de las Epilepsias

Antiepilépticos de primera generación: ÁCIDO VALPROICO, FENOBARBITAL, FENITOÍNA ... Antiepilépticos de segunda generación: GABAPENTINA, PREGABALINA, LEVETIRACETAM ... Antiepilépticos de segunda generación de uso restringido: FELBAMATO Y VIGABATRINA Otros: inhibidores anhidrasa carbónica, corticoides, ACTH

Antiepilépticos que Actúan sobre los Canales Iónicos

FENITOÍNA, FOSFENITOÍNA SÓDICA Mecanismo de acción: inhibe los canales de sodio, bloqueando de forma selectiva las descargas de alta frecuencia. Reduce la liberación de ácido glutámico. INDUCE EL CYP, lo que produce numerosas interacciones, reduciendo de forma importante las concentraciones de otros antiepilépticos. X RAM: nistagmo sin diplopia. Náuseas, vómitos, visión borrosa, somnolencia, alteraciones mentales ... FÁRMACO TERATÓGENO CARBAMAZEPINA, OXCARBAMAZEPINA La oxcarbamazepina es un derivado de la carbamazepina, el cual presenta mejor perfil de reacciones adversas y mejor absorción oral. Mecanismo de acción: inhibe los canales de sodio. A dosis altas, se reduce la entrada de calcio e inhibe la liberación de neurotransmisores. RAM: náuseas, cefaleas, diplopia, somnolencia, anemia aplásica, hepatitis ...