Chemioterapia Antimicrobica: Antibiotici e Meccanismi d'Azione

ANTIBIOTICI

Definizione di Antibiotico

Con il termine antibiotico si definiscono sostanze naturali prodotte da batteri o funghi in grado di inibire la crescita di altri microrganismi. Molte molecole con attività antimicrobica vengono prodotte per via sintetica (Chemioterapici) o semisintetica (Chemioantibiotici)

TOSSICITA' SELETTIVA

E' la capacità degli antibiotici di risultare tossici esclusivamente nei confronti dei microrganismi e non nei confronti delle cellule eucariotiche. Gli antibiotici debbono la loro tossicità selettiva:

1. Assenza nelle cellule eucariotiche di particolari siti che rappresentano il bersaglio dell'azione degli antibiotici
2. Diversa capacità di penetrazione del farmaco nelle cellule eucariotiche e procariotiche (es. tetracicline)
3. Diversa affinità del farmaco per strutture simili funzionalmente, ma non strutturalmente. (es. antibiotici che bloccano la sintesi proteica, per la diversa struttura del ribosoma procariotico)

CLASSIFICAZIONE

Classificazione in FAMIGLIE

Vengono classificati in "famiglie" molecole che presentano caratteristiche simili (es. penicilline, cefalosporine etc.)

Classificazione secondo lo SPETTRO D'AZIONE

Si intende per spettro d'azione, il ventaglio delle specie batteriche nei riguardi delle quali l'antibiotico mostra attività. Lo spettro d'azione sarà: ampio: la molecola è attiva verso batteri Gram positivi e negativi medio: la molecola è attiva ad es. verso batteri Gram positivi e verso taluni Gram negativi ristretto: la molecola è attiva ad es. solamente verso batteri Gram positivi o solo verso Gram negativi

Classificazione secondo il TIPO D'AZIONE

L'azione dell'antibiotico può essere: batteriostatica: l'antibiotico blocca la riproduzione dei batteri battericida: l'antibiotico determina la morte dei batteri. Si definisce battericida l'antibiotico il quale dopo 24 h di contatto "in vitro" determina una sopravvivenza uguale o inferiore allo 0,01%. Per valutare se un antibiotico è batteriostatico o battericida si determinano M.I.C (minima concentrazione inibente) ed M.B.C. (minima concentrazione battericida)

Classificazione in base al MECCANISMO D'AZIONE

1. Antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare. Tale inibizione si può verificare:
   • Nella prima fase di sintesi (inibizione della fosfoenolpiruvato transferasi): Fosfomicina oppure (mancata racemizzazione della alanina): Cicloserina.
   • Nella seconda fase: (blocco del lipide trasportatore) Bacitracina
   • Nella fase terminale: (polimerizzazione del mucopeptide parietale) Vancomicina, (reazione di transpeptazione) Penicilline, Cefalosporine.
   Gli antibiotici che agiscono sulla parete sono battericidi e agiscono esclusivamente su germi in attiva fase di moltiplicazione
2. Antibiotici che inibiscono la sintesi proteica. Tale inibizione si può verificare:
   • A livello della subunità 30S dei ribosomi (es. aminoglicosidi, tetracicline)
   • A livello della subunità 50S dei ribosomi (es. cloramfenicolo, macrolidi)
3. Antibiotici che inibiscono il meccanismo di replicazione e di trascrizione degli acidi nucleici. inibizione della RNA-polimerasi (rifamicine) inibizione della DNA-girasi (chinoloni)
4. Antibiotici che alterano la membrana citoplasmatica batterica. (polimixine, lipopeptidi) Hanno una simile attività anche molti farmaci antifungini (es. azoli)
5. Antibiotici che agiscono come antimetaboliti. Anche questi farmaci hanno, come effetto finale, un blocco della sintesi di basi puriniche (sulfamidici, trimethoprim).

Antibiotici beta-lattamici

Rappresentano il gruppo più numeroso, più noto e maggiormente utilizzato Comprendono:

• Penicilline
• Cefalosporine
• Beta-lattamine non penicilline e non cefalosporine

Caratteristiche degli Antibiotici beta-lattamici

Ø presenza dell'anello beta-lattamico Ø identico meccanismo d'azione Ø possibilità di inattivazione da parte di enzimi (beta-lattamasi)

Meccanismo d'azione degli Antibiotici beta-lattamici

Interferiscono col processo di formazione del peptidoglicano, impedendo la formazione dei legami crociati della parete cellulare. La formazione di tali legami è catalizzata da un gruppo di enzimi [PBP: penicillin binding proteins] localizzati sulla faccia esterna della membrana. Gli antibiotici beta-lattamici inibiscono le PBP mediante un meccanismo competitivo, poiché sono ANALOGHI STRUTTURALI del dimero D-ala D-ala. I beta-lattamici sono erroneamente riconosciuti come veri substrati dagli enzimi e si fissano covalentemente ad essi formando un complesso acil-enzima stabile. Gli enzimi non sono più in grado di svolgere la loro attività. Le PBP sono classificate in base al peso molecolare e denominate PBP1, PBP2 etc. iniziando da quelle a peso molecolare maggiore

PENICILLINE

Gruppo numeroso di antibiotici costituiti da un nucleo (acido 6- aminopenicillanico) con differenti catene laterali in grado di condizionare le peculiarità farmacocinetiche e lo spettro d'azione. R-CO-HN. S CH3 CH N 0 COOH Penicilline H2N S CH3 CH3 N COOH 6-APA Penicillina G = benzilpenicillina S CH2CONH - N X

Classificazione delle Penicilline

Ø penicilline naturali cioè "estrattive" Ø penicilline semisintetiche, derivanti dall'acido 6-aminopenicillanico con l'aggiunta di catene laterali

PENICILLINE NATURALI

• Penicillina G: scoperta casualmente da Fleming nel 1928. Utilizzata nell'uomo dagli anni 40. Attualmente è prodotta per via fermentativa dal Penicillium crysogenum che assicura, rispetto al "notatum" di Fleming, maggiori rese. Attiva principalmente verso cocchi Gram+, bacilli Gram+ (Corynebacterium e Listeria), anaerobi, spirochete. Formulazioni ritardo: Si tratta di esteri o sali della penicillina che determinano un effetto deposito nel punto di iniezione con rilascio lento del farmaco (Penicillina procaina, Penicillina benzatina, Penicillina V o fenossimetil penicillina, Penicillina F fentenil penicillina)

PENICILLINE SEMISINTETICHE

migliori caratteristiche della penicillina G le sostituzioni interessano solo il gruppo NH2 in posizione 6 (ampliamento dello spettro e intensità dell'azione) es: Penicilline beta-lattamasi resistenti: meticillina, sintetizzata per stafilococchi penicillio resistenti. Il numero di stafilococchi resistenti alla meticillina è oggi incrementato. La resistenza è legata alla sintesi di una nuova PBP, denominata 2A dotata di scarsa affinità per la meticillina

AMINOPENICILLINE

Ampicillina Amoxicillina - spettro d'azione ampio (Gram+ e Gram-); - sensibilità alle beta-lattamasi; - associate ad inibitori delle beta- lattamasi (acido clavulanico, sulbactam, tazobactam) hanno uno spettro più ampio che comprende ceppi produttori di beta- lattamasi NH, H -NH 5 CH2 ·CH3 N LOH 0

CARBOSSIPENICILLINE

carbenicillina, ticarcillina, temocillina Ø spettro ampio diretto soprattutto verso i Gram-

SULFOSSIPENICILLINE

Sulbenicilina

UREIDOPENICILLINE

penicilline semisintetiche ad ampio spettro con attività spiccata nei confronti di Pseudomonas ed altri Gram - piperacillina, azlocillina, mezlocillina, apalcillina

CEFALOSPORINE

H R-C-N. S - C- C-H Il C- -N. C. - C. 0 CH2-R2 COOH nucleo base: acido 7-aminocefalosporanico (anello beta-lattamico + anello tiazolidinico)

Caratteristiche delle Cefalosporine

Ø la cefalosporina C è estrattiva e prodotta da Cefalosporium acremonium isolato in Sardegna Diverse generazioni di cefalosporine con un sempre maggiore spettro d'azione, stabilità nei riguardi delle beta-lattamasi plasmidiche, favorevoli caratteristiche farmacocinetiche (cefaclor, cefalotina ecc) (cefoxitina, cefmetazolo ecc) (cefotaxime, ceftriaxone ecc) (cefepime)

BETA-LATTAMINE NON PENICILLINE E NON CEFALOSPORINE

Sono farmaci nei quali è presente l'anello beta-lattamico, mentre sono intervenute modificazioni a carico dell'anello eterociclico (tiazolidinico o diidrotiazinico). Esistono anche derivati che hanno perso l'anello eterociclico, nei quali la struttura fondamentale è il solo anello beta- lattamico (monobattamici)

Classificazione delle Beta-lattamine

beta-lattamine ad ampio spettro e buona resistenza alle ß-lattamasi (CABAPENEMICI = tienamicina, imipenem, meropenem, doripenem, ertapenem ... ) beta-lattamine a spettro selettivo: monobattamici (aztreonam) 0 O= H

GLICOPEPTIDI

Origine dei Glicopeptidi

Ø la vancomicina si ottiene da: Streptomyces orientalis Ø la teicoplanina si ottiene da: Actinoplanes teichomyceticus

Caratteristiche dei Glicopeptidi

Ø peso molecolare assai elevato (i batteri Gram negativi sono naturalmente resistenti per l'incapacità di tali molecole, piuttosto voluminose, di attraversare la membrana esterna di tali microrganismi) OH NH3 Vancomicina OH HO HO. CI 0 0 OH CI O 0 N ZI NH HN 0 H2N. 0 O e 0 O HO -OH HO

Meccanismo d'azione dei Glicopeptidi

il meccanismo della vancomicina è triplice:

1. inibizione della polimerizzazione del peptidoglicano. La vancomicina blocca l'azione dell'enzima transglicosilasi il quale lega ciascuna unità di disaccaride-pentapeptide all'unità di peptidoglicano in formazione, l'antibiotico si lega tramite legame H, al gruppo terminale Dala-Dala di ciascun pentapeptide impedendo l'allungamento della catena glicanica della parete
2. inibizione della sintesi dell'RNA
3. alterazione della permeabilità della membrana

La complessità del meccanismo d'azione spiega la rarità di comparsa delle resistenze

AMINOGLICOSIDI

Gruppo piuttosto numeroso di farmaci antibatterico dotati di struttura chimica simile, essendo costituiti da aminozuccheri uniti con legame glucosidico ad un nucleo aminociclitolo. Oltre l'aspetto strutturale, condividono molte altre caratteristiche:

• proprietà fisico-chimiche (spiccata idrosolubilità, carattere basico con optimum di attività a pH alcalino)
• meccanismo d'azione
• spettro d'azione discretamente vasto. Assenza di attività verso spirochete, anaerobi, micoplasmi, clamidie, streptococchi, enterococchi.
• attività rapidamente battericida NH2 HN: HQ NH HN "IOH HON- NH C OH HN HO HO- HỒ HO

CLASSIFICAZIONE degli Aminoglicosidi

secondo l'origine: estrattivi es. streptomicina (Streptomyces griseus), kanamicina (S. kanamyceticus), gentamicina (Micromonospora) semisintetici es. amikacina, netilmicina

MECCANISMO D'AZIONE degli Aminoglicosidi

Gli aminoglicosidi determinano un'inibizione della sintesi proteica batterica per azione diretta sui ribosomi dei batteri mediante fissazione sulla proteina S12 della subunità 30S o su siti differenti posti tra la 30 e la 50S, con formazione di peptidi aberranti non funzionali. Gli aminoglicosidi provocano la distorsione del sito accettore interferendo con il corretto inserimento delle molecole degli aminoacil-tRNA durante l'allungamento della catena peptidica. Si realizza quindi: errata lettura per distorsione della subunità ribosomiale. L'accumulo di proteine non funzionali danneggia le membrane cellulari causando l'espulsione di ioni K e di aminoacidi con lisi cellulare. Gli aminoglicosidi attraversano la membrana batterica con un processo attivo che richiede ossigeno, i microrganismi anaerobi, quindi, risultano resistenti.