Patologia della cervice uterina: anatomia, fisiologia e lesioni neoplastiche

Anatomia Patologica II

Prof. Gafà
8/11/23
Lezione 5

La professoressa spiega che quest'anno tratteremo la patologia ginecologica, quindi cervice uterina, endometrio, e
ovaio. Comincia con la cervice uterina partendo dall'anatomia e fisiologia normale per parlare poi delle lesioni
(soprattutto patologia neoplastica).
n.d.s: abbiamo integrato la sbobina con quella del 2022 perchè più completa e chiara.

Patologia della cervice uterina

Cenni di anatomia

L'apparato genitale femminile comprende l'utero, le ovaie, le tube, la vagina e la vulva.
Lutero è costituito da:

• Corpo uterino;
• Collo dell'utero o Cervice
  rivestita in parte, a livello della mucosa, da un epitelio pavimento composto
  non cheratinizzato (esocervice o portio) e in parte da epitelio ghiandolare, cilindrico muco-secernente che
  costituisce la componente endocervicale;

Possono esserci delle variazioni nel rivestimento squamoso legate all'età e all'effetto degli ormoni steroidei, per
esempio nel periodo post menopausale l'epitelio squamoso va incontro ad un processo di atrofia mentre in caso di
prolasso uterino può andare incontro ad un processo di cheratinizzazione.

Fondo
dell'utero
Tuba di
Falloppio
Corpo
dell'utero
Tuba di
Falloppio
Miometrio
Endometrio
Cervice uterina
Perimetrio
Vagina
1Nell'immagine sottostante è possibile osservare la normale istologia della cervice uterina, formata da una componente
esocervicale caratterizzata da un epitelio pavimento composto con una parte proliferante, costituita dalle cellule basali
(in rapporto con la lamina propria cioè il tessuto stromale).
Man mano andando in superficie abbiamo un processo di maturazione dell'epitelio squamoso.
Le cellule basali costituiscono lo strato di riserva, hanno maggiore attività mitotica.
La mucosa endocervicale è costituita da cellule colonnari muco-secernenti (quindi da strutture ghiandolari).
Al passaggio tra la porzione esocervicale, rivestita da epitelio squamoso e la porzione endocervicale, rivestita da
epitelio ghiandolare, abbiamo la giunzione squamo-colonnare

Fig. 3 Normal squamous epithelium. The mature squa-
mous epithelium of the portio of the cervix shows a gradual
ascending maturation, vacuolization of midzone cells, and
a single layer of basal cells in which the nuclei are perpen-
dicularly oriented to the basal lamina. The stromal-
epithelial junction contains a finger-like, fibrovascular stro-
mal papilla penetrating the lower portion of the epithelium
Fig. 4 Normal squamous epithelium. Under normal con-
ditions, the basal layer acts as a reserve cell layer and
mitoses are only identified in parabasal cells

Eversione endocervicale (o Ectropion)

[Integrazione da sbobine 2022, perché spiegato in modo più chiaro e completo]
Nell'età prepuberale la giunzione squamo-colonnare ovvero il "bordo" di separazione tra l'epitelio squamoso e quello
colonnare muco-secernente si trova nell'orifizio esterno dell'endocervice.
Con l'allungamento dell'utero che avviene durante la pubertà può accadere che la cervice vada incontro ad un processo
definito "eversione endocervicale", a seguito del quale l'epitelio ghiandolare endocervicale si trova a sporgere dalla
superficie vaginale della cervice, rappresentando quindi una ectopia.
2In questa zona, ora esposta all'acidità dell'ambiente vaginale, durante la fase post-puberale viene indotta una sostituzione
dell'epitelio colonnare con un più resistente epitelio squamoso per un processo di metaplasia squamosa, la nuova giunzione
viene quindi definita squamo-colonnare funzionale o zona di trasformazione.
L'epitelio squamoso metaplastico non è uguale all'epitelio pavimentoso composto classico della porzione esocervicale.
Il processo di transizione dalla giunzione squamo-colonnare originale alla giunzione squamo-colonnare
di tipo funzionale (zona di trasformazione) è legato a: pH della vagina, a traumi, a infezioni o variazioni ormonali e si
pensa, appunto, che esso possa avvenire o con un'induzione di metaplasia squamosa quindi con creazione e successiva
maturazione di un epitelio squamoso o con una epitelizzazione ovvero crescita di cellule squamose direttamente sotto
l'epitelio endocervicale. Più nel dettaglio, le due ipotesi si riferiscono a:

• Un processo di epitelizzazione, con l'epitelio squamoso della portio uteri che da sotto si estende a riepitelizzare la mucosa
  endocervicale;
• Un vero e proprio processo di metaplasia squamosa in cui, al di sotto delle cellule basali, si hanno cellule di riserva che
  proliferano e maturano in senso squamoso. Queste ultime, però, sono comunque diverse da quelle della portio o della vagina,
  infatti appaiono più immature.

La metaplasia squamosa in sé è una modificazione, non una patologia. Però diventa un "punto di minore resistenza" alla
cancerogenesi.
Lazona di trasformazione è un punto chiave in cui in genere avviene l'infezione da HPV ed in cui insorge più frequentemente
il carcinoma a cellule squamose, perciò viene indagata accuratamente durante lo screening.

Columnar endocervical
epithelium and crypts
Original
squamocolumnar
junction
External
cervical os
Original
squamous
epithelium
Figure 4.20. Prepubertal cervix. The squamocolumnar junction is
situated at the external cervical os. The arrows show the direction
of the movement that takes place as a result of the increase in
bulk of the cervix during adolescence.
Original
squamocolumnar
junction
Figure 4.21. The process of eversion. On completion, endocervical
columnar tissue lies on the vaginal surface of the cervix and is
exposed to the vaginal environment.
New
squamocolumnar
junction
Transformation
zone
Figure 4.22. Postadolescent cervix. The acidity of the vaginal
environment is one of the factors that encourages squamous
metaplastic change, replacing the exposed columnar epithelium
with squamous epithelium.
3S
"Original" squamocolumnar
junction
Endocervical eversion (ectopy)
with "original" squamocolumnar
junction
Transformation zone
with "functional"
squamocolumnar junction

Carcinoma della cervice uterina

Epidemiologia del carcinoma della cervice

Il carcinoma della cervice uterina rimane tutt'ora un
carcinoma ad elevata mortalità e uno dei più frequenti a
livello mondiale, con frequenze variabili a seconda dei paesi.
Dati del 2012 mostrano che la mortalità è bassa in Nord
America ed Europa e invece alta nei paesi in via di sviluppo
come l'Africa e il Sud America.
La riduzione della mortalità è dovuta soprattutto ai
programmi di screening che hanno permesso di ridurre
significativamente l'incidenza di queste neoplasie.

Cervix uter! cancel
17.1+
8.8-17.6
24-58
Ne Dela
Fig. 7.07 Worldwide distribution of cervical cancer mortality. From: Globocan 2012 {546}
Al giorno d'oggi riscontrare una paziente con un carcinoma squamoso infiltrante della cervice uterina avviene raramente, può
succedere di riscontrare lesioni squamose intraepiteliali, al massimo di alto grado.
Nella cervice uterina le lesioni riscontrato sono:

• Carcinoma cellule squamose (più frequente)
• Adenocarcinoma (15% circa)
• Carcinomi neuroendocrini e adenosquamosi (meno frequenti)

Eziologia del carcinoma della cervice

Il fattore di rischio più importante sia per il carcinoma a cellule squamose sia per la gran parte degli adenocarcinome
è l'infezione persistente del virus HPV.
Esistono diversi tipi di HPV:

• A basso rischio: 6, 11, 42, 43, 44, 53
• Ad alto rischio, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68
• Non è chiaro il rischio oncogeno per i 26, 66 ,73 ,82
  4Sono stati introdotti vaccini (il Gardasil destinato a pazienti sia di sesso femminile che maschile e Cervarix) per
  prevenire l'insorgenza del carcinoma della cervice.
  È importante però ricordare che la vaccinazione non esclude la possibilità che si possa andare incontro ad infezione,
  proprio per questo lo screening viene comunque effettuato in tutta la popolazione femminile. L'incidenza
  dell'infezione di HPV e quindi delle lesioni preneoplastiche o neoplastiche della cervice è più elevata nell'età in
  cui comincia l'attività sessuale, in genere nelle giovani donne.
  L'infezione è molto frequente ma la maggior parte di queste lesioni però regredisce spontaneamente, solo una
  piccola parte delle infezioni da HPV persistono nel tempo; queste sono quelle più pericolose, perché la persistenza
  del virus a cui fa seguito l'integrazione del DNA virale in quello della cellula ospite, può portare alla progressione
  ad una lesione di alto grado e poi a carcinoma infiltrante.
  Quindi nell'eziopatogenesi del carcinoma della cervice è fondamentale il virus HPV (ceppi alto rischio), ma non è
  sufficiente, l'infezione deve infatti persistere e deve esserci l'integrazione del DNA virale nella cellula ospite; vi
  sono anche altri fattori associati ad un maggior rischio di evoluzione a carcinoma nelle donne con persistenza di
  infezione
  da
  HPV
  ad
  alto
  rischio.
  Nella tabella (2) si vedono riportati i fattori di rischio associati a lesioni squamose della cervice in vari studi
  epidemiologici:
• immunodeficienza (trapianti organo, HIV);
• multiparità;
• uso prolungato di contraccettivi orali il numero di partner
  sessuali;
• l'inizio precoce dell'attività sessuale;
• malattie sessualmente trasmesse;
• prima gravidanza in età giovanile;
• basso livello socioeconomico;
• fumo di sigaretta;
• uso di contraccettivi orali;
• numero di partner sessuali;
• inizio precoce dell'attività sessuale;
• malattie sessualmente trasmissibili;

Table 2 Risk factors associated with SIL in various epi-
demiological studies
Sexual activity
Number of sexual partners
Early sexual activity (especially less than 16 years of
age)
Sexually transmitted diseases
Human papillomavirus
Herpes simplex virus
Chlamydia trachomatis
Early age of first pregnancy
Parity
Low socioeconomic class
Cigarette smoking
Human immunodeficiency virus
Immunosuppression from any cause
Interval since last Pap smear
Oral contraceptive use
SIL squamous intraepithelial lesion, CIN cervical
intraepithelial neoplasia

HPV 16 e il suo genoma

Il genoma del virus(HPV 16 presenta 2 regioni:

1. Regione early: contiene 6 geni E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7 necessari per l'attività del virus.
   I più importanti sono (E6)e (E7, )infatti quando l'infezione da HPV persiste, l'integrazione del DNA virale nella
   cellula ospite avviene tramite le due proteine codificate da questi geni.
   Le proteine E6 e E7 una volta integrate nella cellula ospite vanno ad inattivare i geni oncosopressori p53 e Rb.
   In particolare(E7 Inattiva Rb e porta quindi ad un aumento del ciclo cellulare e ad un'incapacità della cellula di
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