La risposta infiammatoria: difensiva e riparativa, Università San Raffaele

Università San Raffaele Roma

Docente Patrizia Russo

Lezione La Risposta Infiammatoria: Difensiva e Riparativa 3U Università San Raffaele Roma Patrizia Russo

Risposta Riparativa

Uno degli obiettivi principali della medicina è sempre stato quello di sconfiggere gli effetti debilitanti dovuti alla perdita di organi o di tessuti. Per molti secoli l'unica soluzione è stata quella di rimuovere il tessuto malato.

Medicina Rigenerativa

La MEDICINA RIGENERATIVA è una nuova frontiera della medicina. Si avvale del contributo di più discipline come la biologia, la chimica, la medicina, l'informatica e l'ingegneria per la risoluzione di molte malattie acute e croniche in cui la medicina convenzionale si è dimostrata inadeguata. La medicina rigenerativa si occupa di riparare, rigenerare o sostituire tessuti o organi danneggiati da malattie, traumi o a causa di difetti presenti alla nascita (congeniti) o di invecchiamento. A seconda dei campi di applicazione, la medicina rigenerativa, comprende:

• ingegneria dei tessuti
• dispositivi medici
• organi artificiali
• terapia cellulare e genica con cellule staminali

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Ingegneria dei Tessuti

fa uso di una combinazione di cellule e materiali artificiali per produrre in laboratorio tessuti impiantabili come, per esempio, la pelle artificiale per la cura dei grandi ustionati. I campi in cui questa tecnologia viene applicata vanno dalla riparazione cutanea all'ortopedia, dalla ricostruzione della vescica alla rigenerazione del tessuto cardiaco. In particolare si utilizza una matrice, costituita da biomateriali (materiali trapiantabili che non vengono rigettati), che permette la crescita di cellule staminali in grado di riprodurre una valvola cardiaca. È importante sottolineare che i prodotti dell'ingegneria tissutale si distinguono dai trapianti in senso stretto (come ad esempio, cuore, rene, cornea, osso) e dai tessuti artificiali (ad esempio, protesi valvolari) perché sono costituiti da cellule vitali associate, in molti casi, a matrici sintetiche costituite da materiali biocompatibili.

Dispositivi Medici e Organi Artificiali

Quando un organo è gravemente danneggiato non esistono altre alternative che il trapianto. Tuttavia, la sua esecuzione è sempre condizionata dalla disponibilità del donatore e dalla compatibilità donatore/ricevente, caratteristica che ne determina l'attecchimento o il rigetto. Oggi molti tessuti, se non addirittura organi interi, in alcuni casi possono essere sostituiti da organi artificiali e da dispositivi medici.

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Cellule Staminali

Le cellule staminali sono cellule non specializzate presenti in tutti gli organismi viventi. Diversamente da una cellula epiteliale, capace di produrre una barriera biologica a difesa del nostro organismo, o da un globulo rosso, in grado di trasportare l'ossigeno attraverso il circolo sanguigno, una cellula staminale non possiede alcuna specializzazione fisiologica. La definizione di cellula staminale si basa essenzialmente su due caratteristiche:

1. AUTORINNOVAMENTO la capacità di generare una cellula indifferenziata esattamente uguale alla cellula-madre attraverso numerosi cicli cellulari;
2. POTENZA, la capacità di differenziarsi in tipi cellulari specializzati.

Immagine al microscopio dei vasi sanguigni prodotti a partire dalle staminali indotte (fonte: Massachusetts General Hospital) La Risposta Infiammatoria: Difensiva e Riparativa 3 4 di 31U Università San Raffaele Roma Patrizia Russo

Stadi di Potenza delle Cellule Staminali

Si distinguono diversi stadi di potenza delle cellule staminali:

1. TOTIPOTENZA capacità di generare tutti i tessuti embrionali ed extraembrionali, tipica delle cellule della morula;
2. PLURIPOTENZA capacità di differenziarsi in tutti i tessuti embrionali, tipica delle cellule staminali embrionali (ES, Embryonic Stem cells) che compongono la massa cellulare interna della blastocisti, capacità che recentemente è stata riferita anche a cellule somatiche riprogrammate;
3. MULTIPOTENZA capacità di differenziare in tutti i tipi cellulari di un foglietto germinativo (endoderma, mesoderma o ectoderma);
4. UNIPOTENZA capacità di differenziarsi in un unico tipo cellulare, tipico dei progenitori.

Cellule Staminali Totipotenti

Cellule staminali totipotenti oltre alo zigote anche i primi & blastomeri sono totipotent: se separati da ciascuno di essi si origina un nuovo individuo (8 gemelli identici) 8 blastomeri separati

Cellule Staminali Multipotenti

cellule del sangue meuroni cellule del fegato cellule cardiache Cellule staminali multipotenti Cellule staminali multipotenti nervose Cellula staminale emopietica CeBula staminale neurale Progenitore mieloide Progenitore Infoide Progenitore neurale Magacarica kasta Eribablinis Miiobiauna Linfebbats Manacita Promislacita Megacariocita Precursore oligodendrocitario Precursore astrecitario Precursore neuronale Eritrociti Linfociti Piastrine Granulociti Macrofago Ofgodendrecita Astrocita Neurons

La Risposta Infiammatoria: Difensiva e Riparativa 3 5 di 31 Cellde B

Cellule Staminali Pluripotenti

Cellule staminali pluripotenti HlastochtU Università San Raffaele Roma Patrizia Russo

Pluripotenza e Multipotenza

A PLURIPOTENZA blastociti cellule staminali pluripotenti cellule staminali emopoietiche OSSO spugnoso OSSO compatto staminale staminale progenitore mastcellula NK prolinfocita megacariocita eritrocita cardiomicita condrocita neurone mieloblasto linfocita B miocita monocita 3 linfocita T neutrofilo basofilo eosinofilo A. PLURIPOTENZA capacità di differenziarsi in tutti i tessuti embrionali, tipica delle cellule staminali embrionali (ES, Embryonic Stem cells) che compongono la massa cellulare interna della blastocisti, capacità che recentemente è stata riferita anche a cellule somatiche riprogrammate B. MULTIPOTENZA capacità di differenziare in tutti i tipi cellulari di un foglietto germinativo (endoderma, mesoderma o ectoderma) osteocita epatocita adipocita B MULTIPOTENZA midollo osseo massa cellulare interna progenitore mieloide progenitore linfoide 1 eritrocita

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Specializzazione delle Cellule Staminali

Le cellule staminali totipotenti derivano dall'embrione allo stadio di preblastocisti (4-8 blastomeri) e possono generare un organismo vivente. Dopo la terza divisione cellulare, le cellule iniziano a specializzarsi, divenendo PLURIPOTENTI, poiché possiedono una minore, ma non meno sorprendente, capacità differenziativa nelle varie linee cellulari. Le cellule STAMINALI PLURIPOTENTI

• cariotipo normale,
• sono in grado di autorinnovarsi indefinitamente
• differenziarsi spontaneamente in più tipi cellulari, secondo un processo di divisione asimmetrica, e mantengono un'elevata attività telomerasica.

Tipi di Cellule Staminali

Totipotenti Pluripotenti Cellule staminali del sangue Altre cellule staminali muscolo nervo OSSO altro tessuto cellule rosse cellule bianche

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Origine delle Cellule Staminali Pluripotenti

Le cellule STAMINALI PLURIPOTENTI hanno origine in coltura da due tessuti embrionali:

1. l'ICM (Inner Cell Mass, ossia massa cellulare interna o embrioblasto) all'interno della blasto;cisti, da cui si isolano le ESe l
2. la gonade embrionale, da cui derivano le cellule germinali primordiali (EG, Embryonic Germinal cells). Queste ultime sono in grado in coltura di dare origine a cellule con caratteristiche simili alle ES.

Sviluppo Embrionale e Cellule Staminali

embrione di 2 sole cellule embrione di 3 giorni embrione di 1 settimana embrione di 1 mese embrione di 1 mese e mezzo bambino adulto - cellule staminali embrionali totipotenti cellule staminali embrionali totipotenti e pluripotenti cellule staminali multipotenti cellule staminali multipotenti cellule staminali da sangue di cordone ombelicale multipotenti totipotenti pluripotenti multipotenti 3 sistema nervoso ossa pancreas muscolo sangue

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Origine delle Cellule Staminali

Zigote Geni canonici della staminalità attivati nell'ovocita: Fattori di trascrizione OCT4, SOX2, KLF4, c-MYC Blastula - Gastrula Embrione

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Limitazioni Etiche

• In Italia, dopo l'emanazione della I. 19 febbr. 2004 n. 40 e il risultato del referendum del 12 e 13 giugno 2005, che riguardava anche l'utilizzo delle cellule staminali embrionali nella ricerca, la posizione è chiara: le sperimentazioni delle terapie cellulari possono avvalersi soltanto del recupero di staminali adulte, cordonali ed embrionali unicamente se derivate da embrioni prodotti in soprannumero durante le procedure di fertilizzazione in vitro nelle cure contro l'infertilità. È, invece, illegale derivare nuove linee di cellule staminali embrionali (l. n. 40).
• l'Italia, insieme a Germania, Austria, Polonia, Slovacchia e Malta, ha dichiarato in sede europea di non poter «accettare che attività comportanti la distruzione di embrioni umani possano beneficiare di un finanziamento a titolo del settimo programma quadro di ricerca»
• Il 9 marzo 2009 il presidente statunitense Barack Obama ha rimosso, con un ordine esecutivo, i limiti al finanziamento pubblico alla ricerca sulle cellule staminali embrionali.

LIMITAZIONI ETICHE

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Cellule Staminali Adulte

Una cellula staminale adulta (ASC, Adult Stem Cell) è una cellula indifferenziata che si può trovare in un tessuto o organo terminalmente differenziato; esse sono presenti in un numero molto piccolo in ogni tessuto. . Esse proliferano durante l'intera vita di un organismo e in vitro vanno incontro a senescenza perdendo la capacità di proliferare dopo 100:200 cicli cellulari.

Ruolo delle Cellule Staminali Adulte

Ruolo primario delle cellule staminali adulte

• mantenere il normale turnover
• riparare il tessuto in cui si trovano
• contribuire allo sviluppo postnatale dell'individuo.

Esempi di Cellule Staminali Adulte

Cellule staminali adulte Fegato Muscolo Midollo osseo Cervello Pelle Sangue Neurone Cuore

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