Sali minerali: iodio e selenio, sintesi delle selenoproteine

Università San Raffaele Roma

Docente Federica Limana

Lezione Sali minerali 5U Università San Raffaele Roma Federica Limana

SALI MINERALI

• IODIO
• SELENIO

Sali minerali 5 2 di 32U Università San Raffaele Roma Federica Limana

IODIO

Ruolo centrale nella fisiologia della ghiandola tiroidea in quanto: 1. elemento fondamentale per la sintesi degli ormoni tiroidei 2. regolatore della funzione tiroidea Apporto iodico assicurato all'organismo mediante composti contenuti: · cibo · sale · acqua · preparazioni vitaminiche

Sali minerali 5 3 di 32U Università San Raffaele Roma Federica Limana

IODIO Ioni

I- ioduro 12 iodio elementare ipoiodito IO2 iodito IO3 iodato 104 periodato presenti negli alimenti

Sali minerali 5 4 di 32U Università San Raffaele Roma Federica Limana

IODIO Assorbimento

• L'assorbimento avviene prevalentemente nello stomaco e nell'intestino tenue (>90%) · Lo iodato viene ridotto a ioduro prima dell'assorbimento intestinale · Assorbimento a livello della membrana apicale mediante trasporto attivo mediato dal canale Sodio-lodio Symporter (NIS) (la cui espressione è downregolata quando la concentrazione di iodio nella dieta aumenta)
• Altri trasportatori sembrano coinvolti nell'assorbimento dello ioduro al livello della membrana apicale degli enterociti: v SMVT (sodium multivitamin transporter) v CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)
• Passaggio attraverso membrana basolaterale probabilmente attraverso dei trasportatori (es. canale del CI CIC-2) · Una volta passato nel circolo sanguigno, viene rapidamente preso dalla tiroide e dai reni (per l'escrezione).
• La tiroide accumula lo iodio in base all'omeostasi degli ormoni tiroidei.

Sali minerali 5 5 di 32U Università San Raffaele Roma Federica Limana

IODIO Distribuzione

• Rapidamente assorbito al livello del tratto gastrointestinale (stomaco e prima parte dell'intestino)
• Distribuito nel comparto extracellulare (dove afferisce anche lo iodio derivante dal catabolismo degli ormoni tiroidei) · Concentrazione nel comparto extracellulare molto bassa per: 1. rapida clearance dovuta alla captazione tiroidea 2. clearance renale · Eliminato nella quasi totalità attraverso i reni · Eliminato in minima parte con sudore, lacrime, saliva e bile

Sali minerali 5 6 di 32U Università San Raffaele Roma Federica Limana

IODIO Trasporto e Sintesi Ormonale

TGFBI, TNF&, IFN-Y, IL-6, IL-la, IL-1B. ceramid, sphingomyelinase, iodide, estradiol, T3, dexamethasone, Tg AMP colloid TSH O .Tg CAMP Na+ Na* -- TPO NIS I- Tg-T4/T3 I- + I- ADP+P 2 K+ TSH, CAMP, forskolin, adenosine Pendrin ATPase T3 -T4 3 Na+ ATP T3 T4 basolateral Thyroid Follicular Cell apical Schematic illustration of a thyroid follicular cell showing the key aspects of thyroid iodine transport and thyroid hormone synthesis. TSHR= TSH - receptor NIS = sodium iodide symporter TPO = thyroid peroxidase Tg = thyroglobulin T3 = triiodothyronine T4 = thyroxine HORMONES 2002, 1(1):22-34 DOI: 10.14310/horm.2002.1150 Sali minerali 5 7 di 32 T3 + T4 Tg + C +I- -- Tg+I. TSHRU Università San Raffaele Roma Federica Limana

IODIO Meccanismi di Trasporto

• Al livello della membrana basolaterale delle cellule follicolari tiroidee: raggiunge il citosol delle cellule follicolari tiroidee attraverso un meccanismo di trasporto attivo, mediato dal canale Sodio-Iodio Symporter (NIS) trasporta due ioni sodio (pompa sodio- potassio) insieme ad uno ione ioduro.
• Al livello della membrana apicale delle cellule follicolari tiroidee: esce attraverso canali specifici regolati dall'interazione TSH-recettore, uno dei quali è la pendrina (trasportatore sodio- indipendente) ma anche ANO1 e CFTR TGFBI, TNF&, IFN-Y, IL-6, IL-la, IL-18. ceramid, sphingomyelinase, iodide, estradiol, T3, dexamethasone, Tg -AMP colloid TSH TSHR .Tg CAMP- Tg+I· Na+ TPO NIS I Tg-T4/T3. I- + ·I- ADP+P TSH, CAMP, Pendrin forskolin, adenosine ATPase T3 /T4 3 Na+ ATP T3 14 Thyroid Follicular Cell basolateral apical

Sali minerali 5 8 di 32 I --- 2 K+ T3 + T4 Tg Na+ OU Università San Raffaele Roma Federica Limana

IODIO Ossidazione e Formazione Ormoni

• Ossidazione ioduro in iodio molecolare per opera dell'enzima tireo-perossidasi (TPO) (H2O2)
• Conversione in un prodotto intermedio attivo che si unisce a residui tirosinici della tireoglobulina (Tg) sempre per opera della TPO
• Formazione di composti mono-iodotirosinici (MIT) e di-iodotirosinici (DIT), precursori degli ormoni tiroidei
• Accoppiamento da parte di TPO dei residui tirosinici all'interno della Tg, con formazione di T3 e T4 (un residuo di DIT e uno di MIT formano T3, mentre due residui di DIT danno luogo alla formazione di T4) TGFBI, TNF&, IFN-y, IL-6, IL-la, IL-1}, ceramid, sphingomyelinase, iodide, estradiol, T3, dexamethasone, Tg -AMP colloid TSH TSHR . . Tg CAMP- Tg+I- Na+ Na+ TPO NIS Tg-T4/T3 I- + I- ADP+P 2 K+ TSH, CAMP, forskolin, adenosine Pendrin ATPase T3 /T4 3 Na+ ATP T3 T4 Thyroid Follicular Cell apical T3: 3,5,3'-triiodotironina T4: tiroxina

Sali minerali 5 9 di 32 basolateral T3 + T4 + Tg I-U Università San Raffaele Roma Federica Limana

IODIO Tireoglobulina e Secrezione Ormonale

• La tireoglobulina, glicoproteina con peso molecolare (PM) di 660 kDa, è prodotta esclusivamente dalle cellule follicolari della tiroide.
• Viene sintetizzata e glicosilata nel reticolo endoplasmatico rugoso e poi incorporata in vescicole che si fondono con la membrana citoplasmatica apicale, rilasciandola nella matrice colloidale del lume follicolare.
• A quel punto, i residui tirosinici iodati (mono- e di-iodotirosina, MIT e DIT) si accoppiano per formare T3 e T4.
• Per secernere T4 e T3 la Tg viene riassorbita dalla cellula follicolare tiroidea sotto forma di gocce di colloide, attraverso il meccanismo di pinocitosi o di formazione di pseudopodi. Le gocce di colloide si fondono quindi con i lisosomi, a formare i fago-lisosomi,
• La Tg viene idrolizzata (proteolisi catalizzata dalla catepsina) in T3 e T4 e iodo- tirosine MIT e DIT.
• Gli ormoni sono quindi secreti nel compartimento extra-cellulare (mediante il trasportatore MCT8) e successivamente entrano in circolo (dove si legano a transtiretina, TBG e albumina)
• Le iodo-tirosine vengono invece deiodinate dalla iodo-tirosin-dealogenasi (DEHAL1) e la maggior parte dello iodio liberato è quindi riutilizzata dalla TPO. TGFBI, TNF&, IFN-y, IL-6, IL-la, IL-1B. ceramid, sphingomyelinase, iodide, estradiol, T3, dexamethasone, Tg -AMP colloid TSH TSHR .Tg CAMP Tg+I- Na+ TPO NIS I- Tg-T4/T3 I- + I -- ADP+P TSH, CAMP, Pendrin forskolin, adenosine ATPase T3 /T4 3 Na+ ATP T3 T4 Thyroid Follicular Cell apical basolateral T3 + T4 + - Tg +

Sali minerali 5 10 di 32 O Na 2 K+U Università San Raffaele Roma Federica Limana

IODIO Human Sodium Iodide Symporter

• NIS si trova al livello della membrana basale nella cellula follicolare tiroidea e rappresenta il maggior responsabile dell'accumulo di iodio. L'attività di NIS e 3-4 volte superiore nella tiroide che in qualsiasi altro tessuto nell'organismo.
• Ciò permette alla tiroide di accumulare e sequestrare lo iodio dal circolo sanguigno.
• La concentrazione di iodio nel citoplasma delle cellule follicolari è 40 volte maggiore che nel plasma

Human Sodium lodide Symporter Extracellular 13 1 1 3 5 225 11 11 79 86 157 163 308 340 411 417 468 522 1 = IV V VI VII VIII IX x XI XII XIII 37 54 111 136 182 191 260 286 368 388 438 444 550 6 12 2 4 8 10 14 1 - Sequence Numbers 643 I - Transmembrane Domains 1 - ExM Domains A - N-linked glycosylation sites Schematic model of the human sodium iodide symporter representing an intrinsic membrane protein with 13 transmembrane domains. HORMONES 2002, 1(1):22-34 DOI: 10.14310/horm.2002.1150 Sali minerali 5 485 497 9 7 217 241 Intracellular 11 di 32U Università San Raffaele Roma Federica Limana

IODIO Cellule Follicolari Tiroidee

Thyroid follicular cells Colloid 1 Thyroglobulin is synthesized and discharged into the follicle lumen. Tyrosines (part of thyroglobulin molecule) Capillary 4 lodine is attached to tyrosine in colloid, forming DIT and MIT. Golgi apparatus Rough ER lodine DIT MIT - Thyro- globulin colloid 3lodide is oxidized to iodine. lodide (I-) 2 lodide (I-) is trapped (actively transported in). T4 T3 Lysosome- 5 Iodinated tyrosines are linked together to form T3 and T4. 6 Thyroglobulin colloid is endocytosed and combined with a lysosome. T3 TA T3. 7 Lysosomal enzymes cleave T4 and T3 from thyroglobulin and hormones diffuse into bloodstream. Colloid in lumen of follicle To peripheral tissues · 2013 Pearson Education, Inc.

Sali minerali 5 12 di 32U Università San Raffaele Roma Federica Limana

IODIO Disturbi da Carenza

Table 4. Iodine deficiency disorders at different ages. Adapted from [1,71,76]. Age Iodine Deficiency Disorders Fetus Abortions, stillbirths, congenital anomalies Increased perinatal mortality Ritardo mentale Neonate Neonatal hypothyroidism, endemic cretinism Increased susceptibility of the thyroid gland to nuclear radiation Child and adolescent Goiter, hypothyroidism or hyperthyroidism Impaired mental function, delayed growth and puberty Increased susceptibility of the thyroid gland to nuclear radiation Adult Goiter with its complications, hypothyroidism Infertility, Impaired mental function Spontaneous hyperthyroidism in the elderly Iodine-induced hyperthyroidism Increased susceptibility of the thyroid gland to nuclear radiation Infertilità

Sali minerali 5 13 di 32U Università San Raffaele Roma Federica Limana

SELENIO Scoperta e Rilevanza

• Scoperto da Berzelius nel 1817
• Metallo grigio-bluastro
• Si trova in diversi stati di ossidazione negli animali
• Nel 1973 venne identificato per la prima volta il suo ruolo nella glutatione perossidasi dei mammiferi
• Dal 1979 venne studiata la sua rilevanza nella nutrizione umana con la scoperta della malattia di Keshan (cardiomiopatia imputabile alla sua scarsità)
• 1996: documento della WHO (World Health Organization) in cui è riportato il ruolo nutrizionale del selenio

Sali minerali 5 14 di 32U Università San Raffaele Roma Federica Limana

SELENIO Funzioni

• Antiossidante (perché necessario per formare perossidasi)
• Influenza sul sistema endocrino (regolazione metabolismo ormoni tiroidei)
• Protegge contro la tossicità di contaminanti ambientali (alta affinità per mercurio, cadmio, argento)
• Antinfiammatorio
• Attività antitumorali
• Previene malattie cardiovascolari

Sali minerali 5 15 di 32