Patologie dell'apparato digerente, IBD e IBS, microbiota intestinale

Patologie dell'Apparato Digerente

Patologia II e Fisiopatologia, Lezione 28A, 18-11-2024 Prof. Missiroli Sonia PATOLOGIE DELL'APPARATO DIGERENTE La professoressa inizia la lezione elencando i vari argomenti che verranno trattati durante la lezione: malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), tumore al colon retto e infine una trattazione del microbiota intestinale.

Inflammatory Bowel Disease (IBD) e Irritable Bowel Syndrome (IBS)

Le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) e la sindrome del colon irritabile (IBS) sono entrambe delle patologie associate all'apparato digerente, in particolare all'intestino, con dei sintomi simili come diarrea o stipsi. Nonostante la somiglianza tra i sintomi, le cause che possono portare all'insorgenza delle malattie croniche intestinali o della sindrome del colon irritabile sono diverse.

Differenze tra IBD e IBS

IBD VERSUS IBS IBD is a condition characterized by inflammation of the intestinal system IBS is not a true disease, but a functional disorder presenting with vague GI symptoms Have extra intestinal manifestations in addition to GI symptoms Features are only distributed in the area of intestines In particolare, quest'ultima è una patologia di cui l'eziologia è ancora sconosciuta, si sa però che colpisce principalmente le Treated with anti- inflammatory medications Not treated with anti-inflammatory medications persone di sesso femminile, si sviluppa fra i 20 e i 40 anni e i pazienti possono lamentare diversi sintomi tra cui: diarrea, stipsi, dolore cronico, crampi, meteorismo. Nonostante la presenza di Patients Surgical interventions are not necessary might might have to undergo surgery questi sintomi, non si nota, né a livello macroscopico né a livello microscopico (istologico), un'alterazione della mucosa dell'intestino; di conseguenza la diagnosi viene fatta esclusivamente sulla base dei sintomi clinici riportati da paziente e tendenzialmente, non sono necessari interventi chirurgici. L' IBS differisce dalle IBD poiché, queste ultime, sono delle patologie di origine infiammatoria e sono quindi caratterizzate da una forte flogosi che, con il passare del tempo, può portare a un danneggiamento delle strutture intestinali. Inizialmente si segue un trattamento di tipo farmacologico, ma nei casi più gravi i pazienti possono avere bisogno di un intervento chirurgico. La professoressa rimarca nuovamente che le IBD sono di origine infiammatoria a differenza delle IBS che invece non coinvolgono l'azione del sistema immunitario.

Fattori Predisponenti

I fattori predisponenti a queste due patologie sembrano essere:

• Componente genetica: una componente di familiarità può determinare una maggiore immunoreattività. È necessario definire però che queste malattie NON sono malattie genetiche ma 1sono predisposizioni genetiche; quindi, vedremo alcuni casi in cui i polimorfismi di alcuni geni possono predisporre all'insorgenza della malattia.

La professoressa rimarca nuovamente più volte il fatto che sia le IBD che le IBS NON sono malattie genetiche.

• Alterazioni del microbiota e microbioma intestinale
• Infezioni con alcuni virus e batteri
• Alterazione dell'asse bidirezionale tra il sistema nervoso centrale e l'intestino: da una parte chi soffre di ansia e depressione è più predisposto a soffrire di queste sindromi e dall'altra parte c'è chi pensa che chi soffre di ansia è perché ha problemi all'intestino.

Nelle IBD è bene nuovamente ricordare la persistente attivazione del sistema immunitario che porta a una anormale attivazione del sistema infiammatorio, inoltre è stato visto che esse possono essere correlate ad altre patologie sistemiche.

Diagnosi Differenziale IBD e IBS: Calprotectina Fecale

Come si fa a discriminare a livello diagnostico le IBD e le IBS? Un primo saggio può essere quello della calprotectina fecale. Questa proteina viene espressa in elevate quantità nei granuli dei granulociti neutrofili come prima difesa immunitaria, essa ha una attività batteriostatica e micostatica. Si può trovare in seguito a infiammazione in diversi materiali organici come plasma, urine, feci, saliva; si sceglie di fare l'analisi sulle feci poiché al loro interno i livelli di questa proteina rimangono stabili per circa sette giorni e la sua concentrazione è sei volte superiore a quella plasmatica. L'accumulo stesso all'interno delle feci sembra essere giustificato dal raggruppamento dei granulociti neutrofili nelle feci in seguito ad una avvenuta infiammazione. Il dosaggio di calprotectina fetale determina il grado di flogosi intestinale:

• Valori <40ug/g: nessun tipo di infiammazione e quindi in base al tipo di sintomi presentati dal paziente si può determinare una sindrome del colon irritabile;
• Valori >100ug/g: si può diagnosticare una possibile infiammazione e quindi una probabile malattia infiammatoria cronica intestinale;

Il saggio verrà poi affiancato ad altri test, per esempio, come vedremo, nelle IBD i pazienti sono molto spesso soggetti alla colonscopia.

Morbo di Chron e Rettocolite Ulcerosa

Tra le malattie croniche intestinali distinguiamo principalmente due patologie: il morbo di Chron e la rettocolite ulcerosa. Esse vanno a colpire parti diverse dell'apparato digerente e si manifestano con sintomi leggermente diversi. La differenza e la diagnostica si basano principalmente, quindi, in base alla sede in cui vanno a colpire e al comportamento delle cellule in quelle dati sedi visto attraverso una biopsia. 2Sono delle patologie in continuo aumento i cui sintomi iniziano a manifestarsi già in adolescenti e in giovani adulti (20-30 anni) e hanno una leggera prevalenza nel sesso femminile (1,6:1). In esse è frequente la famigliarità con una predisposizione genetica specialmente se già presenti casi in parenti di primo grado (nel 30-40% il soggetto potrebbe sviluppare la stessa patologia). Nel mondo è stato stimato che circa sette milioni di persone sono affette da questo tipo di patologia e sembra che le popolazioni dell'Europa e del nord America siano più soggette ad esse rispetto a quelle del sud o dell'Africa per via di alcuni polimorfismi genetici; mentre in Italia sono circa 250 mila persone affette. Ciò è stato legato allo stile di vita che è tenuto nei paesi industrializzati, i fattori ambientali e la dieta, alcuni sostengono che ingerendo in essa prodotti di conservazione si potrebbe avere una maggiore incidenza di alterazioni dello stato infiammatorio della mucosa intestinale che poi hanno come conseguenza queste patologie. Come abbiamo detto la malattia di Chron e la rettocolite ulcerosa sono entrambe classificate come malattie infiammatorie croniche intestinali differiscono per la morfologia e le sedi che interessano.

Sedi e Caratteristiche del Morbo di Chron

Tutto il tratto gastro-intestinale può essere coinvolto, nonostante ciò, le localizzazioni più frequenti sono a livello dell'ileo distale, dell'ileo del colon, mentre le altre sono rare. Si presenta con lesioni multiple e discontinue ben delimitate tra tessuto sano e malato, con quella che viene definita "lesione a salto". Le prime lesioni sono rappresentate da ammassi di neutrofili all'interno delle cripte che, se non curate adeguatamente, possono evolvere fino a diventare delle ulcere o dei granulomi non caseosi. MALATTIA DI CROHN Lesioni a salto Sia la presenza di lesioni a salto che la presenza di granulomi sono caratteristiche specifiche che differenziano il morbo di Chron dalla rettocolite ulcerosa. Se la patologia non è trattata adeguatamente può portare a fibrosi e tratti fistolosi che possono evolvere in perforazioni. La professoressa pone particolare attenzione sul fatto che le lesioni a salto, la formazione di granulomi e l'interessamento transmurale del processo infiammatorio sono tre caratteristiche specifiche solo del morbo di Chron e non della rettocolite ulcerosa.

Sedi e Caratteristiche della Rettocolite Ulcerosa

3Sedi e caratteristiche della rettocolite ulcerosa: Questa patologia colpisce sempre il retto e si estende in modo retrogrado alle altre porzioni del colon, quando interessa interamente il colon prende il nome di pancolite. Anche in essa le prime lesioni possono essere criptici e ascessi criptici ma, a differenza del morbo di Chron, non si formano dei granulomi. Non si ha un inspessimento transmurale ma le lesioni rimangono superficiali e limitate alla mucosa. Anche in questo caso si possono avere delle ulcerazioni con conseguente sanguinamento. COLITE ULCEROSA Coinvolgimento continuo del colon. con inizio nel retto

Manifestazioni e Complicanze del Morbo di Chron

Principalmente si manifesta con dolore addominale, diarrea, febbre, sanguinamento colico con conseguente malassorbimento, anche se a volte i pazienti possono lamentare stipsi e ciò può rendere difficile l'immediata diagnosi. In quest'ultimo caso si procede a una colonscopia per determinare con esattezza la diagnosi. Ci possono essere delle complicanze se non trattate adeguatamente dovute a fibrosi e fistole e chi è affetto ha più probabilità di sviluppare il tumore al colon retto. Vi sono poi delle complicanze a livello sistemico come malattie epatiche, difetti a livello della colecisti e calcolosi renale.

Manifestazioni e Complicanze della Rettocolite Ulcerosa

Essa è principalmente caratterizzata da ulcerazioni, il che rende la diagnosi possibile in fase già avanzata. Si manifesta di conseguenza con diarrea sanguinolenta, può avere un andamento remittente, recidivante e continua (non a salto come nel morbo di Chron) e tende a colpire, come detto prima, il retto e la parte a salire. Anch'essa si può complicare con emorragie e perforazione (megacolon tossico) e se non tratte adeguatamente può portare a displasie e carcinoma. Le cause di entrambe le malattie non sono proclamate, come detto sono malattie infiammatorie croniche intestinali che dipendono da diversi fattori, al momento le ipotesi prevedono il coinvolgimento di quattro fattori principali che possono manifestarsi insieme o singolarmente in base al soggetto:

• Fattori ambientali
• Fattori genetici
• Fattori immunologici
• Fattori microbiologici

4La professoressa non si sofferma in modo approfondito sui fattori microbiologici, si limita a dire che un'infezione da salmonelle e altri batteri possono correlare con entrambi i tipi di patologie.

Fattori Ambientali

Fra questi il più influente è rappresentato dal fumo, ma esso ha un effetto diverso nelle due patologie. Ha infatti un effetto negativo su chi è affetto dal morbo di Chron (se quindi un paziente dichiara di essere fumatore e continua a fumare nonostante la patologia tende ad avere un peggioramento dello stato clinico con possibilità di peggiori ricadute), mentre ne ha uno "positivo" nella rettocolite ulcerosa (sembra essere un fattore protettivo, infatti, in diversi studi sembra che chi soffre di questa patologia e smette di fumare ha un peggioramento del quadro clinico). Una dieta ricca di grassi, zuccheri raffinati, carenze di frutta e verdura può portare un maggior rischio di sviluppare una malattia infiammatoria cronica intestinale.

Fattori Genetici

Ad oggi sono stati descritti più di duecento polimorfismi che correlano con questo tipo di patologie. I geni che risultano mutati codificano per fattori che sono coinvolti in diversi meccanismi:

• Apoptosi;
• Autofagia: sono stati trovati dei polimorfismi per il gene ATG16L1 che ha un ruolo molto importante nella formazione degli autofagosomi, di conseguenza, un suo non funzionamento, non permette l'autofagia, limitando così la clearance delle cellule danneggiate;
• Geni sono coinvolti nella selettività della barriera intestinale che portano a una diminuzione della selettività della barriera stessa con un conseguente richiamo di patogeni;
• Geni coinvolti nella produzione delle interleuchine;
• Geni coinvolti nella tolleranza immunitaria;

Tra le mutazioni più caratterizzate, oltre quella al gene ATG16L1, sono riportati i polimorfismi a carico del gene NOD2 (o CARD15) presente sul cromosoma 16. Esso funge da sensore intracellulare citoplasmatico ed è espresso in varie cellule del sistema immunitario, in particolare sulle cellule presentante l'antigene (cellule di Paneth, cellule epiteliali intestinali, neutrofili). La presenza di NOD2 mutata aumenta la possibilità di sviluppare il Prevalence morbo di Chron di circa il 40%; nel 20% dei pazienti che presentano NOD2 G9088 questa malattia, inoltre, si ha una proteina mutata. Le mutazioni L1007fs principali di NOD2 sono tre e sono sostituzioni amminoacidiche 8707W a livello della sua sequenza. WT La professoressa specifica che non è necessario ricordare tutte e tre le mutazioni (scritte nell'immagine sopra), bensì vuole che ci ricordiamo che esistono e le conseguenze che, come vedremo, avranno. 5