Metabolismo del Ferro: ruolo, ferroproteine e trasporto nell'organismo

Università San Raffaele Roma

Professore Valeria D'Argenio

Argomento Metabolismo del FerroT Università San Raffaele Roma Valeria D'Argenio

Ferro

• È un oligoelemento essenziale per la vita di tutti gli organismi • È un costituente obbligato di numerose ferroproteine e di alcuni sistemi metabolici

Ferroproteine

• Emoglobina e mioglobina (trasporto dell'O2)
• Citocromi, NAD deidrogenasi, deidrogenasi flavoproteiche (trasporto di elettroni)
• Catalasi, lattoperossidasi (demolizione dei perossidi)

. Transferrina, lattoferrina, ferritina, emosiderina (assorbimento, trasporto e deposito di ferro nell'organismo)

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Distribuzione del Ferro nell'organismo

In un individuo adulto sono presenti 4-5 g di ferro, distribuiti sotto forma di:

• Fe emoglobinico (50-70%)
• Fe tissutale (di deposito) *: fegato, milza, muscolo, midollo (15-30%)
• Fe mioglobinico (3-5%)
• Fe degli enzimi: coenzima di perossidasi, catalasi, citocromi (0,2%)
• Fe di trasporto: transferrina (0,1%)

*Nel midollo ogni giorno 20 mg di ferro, derivanti dalla lisi degli eritrociti senescenti, sono utilizzati per la sintesi dell'eme dei nuovi eritrociti La riserva di ferro non-emico nelle cellule e nel sangue è garantita dalla ferritina, capace di sequestrare più di 4500 atomi di ferro per molecola

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Ferro sierico

Gli stati di ossidazione più comuni del ferro sierico sono:

• il ferro(II), che dà composti di Fe2+ (ferro ferroso-ridotto)

. il ferro(III), che dà composti di Fe3+ (ferro ferrico-ossidato)

Ferrous

2+ Fe - Not available to plants - (insoluble) - More oxidized - More common in high pH

Ferric

- 3+ Fe - Available to plants - (soluble) - Less oxidized - More common in low pH

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Il Ciclo del Ferro

Circulating erythrocytes 3 Marrow erythrocyte Precursors Macrophages Hb 1 Iron Cycle Fe 2 Ferritin/Hemosiderin 4 Transferrin-Fe Complex Liver GI Transferrin Fe 1 Plasma

1. Il ferro assorbito dalla dieta passa nel plasma dove è legato alla transferrina, un proteina di trasporto sintetizzata dal fegato
2. La maggior parte del ferro è utilizzata per la sintesi dell'emoglobina
3. Gli eritrociti maturi sono fagocitati dai macrofagi, e l'emoglobina è degradata
4. Il ferro rilasciato è immesso nel plasma opp. è depositato nei macrofagi (complesso ferritina/emosiderina)

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Assorbimento del Ferro

Heme iron Hepcidin- Heme transporter Liver FOOD IRON Ferroportin 1 Fe3+ Duodenal cytochrome B Fe2+ Nonheme iron Blood 3 Fe3+ Fe2+ Hephaestin DMT1 Mucosal ferritin Plasma transferrin 2 4 Lost by shedding of epithelial cells Erythroid marrow 1. La reduttasi ferrica riduce il Fe3+ a Fe2+ 2. Il Fe2+ è trasportato dal lume intestinale negli enterociti dall' eme (HT), gli endosomi e/o i trasportatori dei metalli bivalenti (DMT1) 3. Il Fe2+ può essere riconvertito Fe3+ e legato alla transferrina nell'enterocita o può essere riversato nel sangue dalla ferroportina (FP) ed efestina (HP) 1 4. Il Fe2+ si ossida a Fe3+, si lega alla transferrina plasmatica, e può essere trasportato dal sangue ai tessuti

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Biodisponibilità del Ferro

• Le migliori fonti alimentari di ferro sono la carne, il pesce, i fagioli, il tofu e i ceci • Contrariamente a quanto generalmente ritenuto, gli spinaci non sono tra i cibi più ricchi di ferro ed anzi sono tra i vegetali che, se assunti in congiunzione con alimenti ricchi di ferro, ne diminuiscono la biodisponibilità

I livelli di assunzione raccomandati (LARN) sono:

• 10 mg/die per gli uomini dai 18 ai 60
• 10 mg/die alle donne over 50
• 12 mg/die per adolescenti maschi e femmine senza mestruazioni
• 18 mg/die per donne dai 14 ai 50
• 30 mg/die nelle gestanti

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Regolazione dell'Assorbimento del Ferro

• La quantità di Ferro nell'organismo viene regolata attraverso il controllo del suo assorbimento
• In condizioni fisiologiche, il ferro alimentare e assorbito, in proporzione al bisogno, nel duodeno

Del ferro introdotto con la dieta:

• 20% è assorbito come Fe legato al gruppo Eme
• 80% è assorbito come ferro non legato al gruppo Eme
• Per essere assorbito deve essere nella forma ridotta
• La riduzione avviene a pH acido, quindi nello stomaco o in presenza di sostanze riducenti

Intestinal cell Heme iron Dietary iron Nonheme iron Heme Fe3+ Fe2+ Apical surface DcytB HCP1 Fe2+ Į DMT1

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Distribuzione del Ferro nell'organismo

• La distribuzione degli ioni ferro nelle cellule e nei fluidi corporei è regolata in maniera molto rigorosa *
• Nelle cellule e nei fluidi corporei il ferro non è mai libero, ma legato a specifiche proteine: ü di deposito (ferritina ed emosiderina) ü di trasporto (transferrina, lattoferrina, aptoglobina)

*il ferro è inglobato nell'eme, componente essenziale delle proteine coinvolte nelle reazioni redox: eccessi di ferro aumentano le reazioni redox provocando così un aumento dei radicali liberi dell'ossigeno! ROS

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Take home message

La carenza di Fe provoca il blocco della sintesi dell'eme, ma il ferro libero è tossico! Daily Diet contains 10-20 mg iron TRANSFERRIN (transports iron) Absorb 1-2 mg iron/day Lose 1-2 mg iron/day from desquamation of epithelia 75% 5-15% 10-20% Hemoglobin/ Erythropoiesis Other Processes FERRITIN (stores iron in liver & heart) No Physiologic Excretion Mechanism

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Il Ferro di deposito

• Il Ferro si accumula sotto forma di ferritina (solubile) ed emosiderina (insolubile)

Fegato Ferritina Fe Emo- siderina ¡Deposito di Fe . Nelle cellule della mucosa intestinale, il ferro viene legato all'apoferritina • l'apoferritina, capta il Fe++ (ferroso) e lo ossida affinché venga depositato come Fe+++ (ferrico) Ferro + Apoferritina = Ferritina

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Ferritina

• La ferritina è una proteina globulare che si trova principalmente nel fegato, nella milza, nel midollo osseo e nei tessuti scheletrici
• svolge la funzione di riserva organica del ferro a livello epatico (intracellulare)

Ferritin Single ferritin subunit Ferritin protein consisting of 24 subunits Cross section Il ferro si deposita nel "core" centrale vuoto: può contenere fino a circa 4500 atomi di ferro (in stato di ossidazione Fe3+) in una struttura a nanogabbie composta da 24 subunità multimetriche identiche di catene pesanti (H) e leggere (L)

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Ferritina

• La composizione della ferritina è estremamente eterogenea per cui si distinguono numerose forme isoenzimatiche tipiche di ogni tessuto

Ferritina sierica 1 gr 6 gr Equilibrio dinamico Ferritine tessutali 5 gr ) • origina dal tessuto reticolo-endoteliale ed è catabolizzata dal fegato • La concentrazione è in rapporto ai depositi di ferro nell'organismo • marker tumorale

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Emosiderina

• L'emosiderina è un conglomerato non strutturato del ferro presente nei macrofagi del fegato e del midollo osseo
• Ha funzione di deposito: circa il 33% del ferro è depositato nell'emosiderina
• Il ferro dell'emosiderina è più difficile da metabolizzare rispetto a quello contenuto nella ferritina, poichè l'emosiderina, costituita dal prodotto della condensazione di molecole di ferritina, proteine, lipidi, acido sialico, e porfirine, è difficilmente aggredibile dagli enzimi proteolitici

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Emosiderina

FEGATO NORMALE FEGATO CON ACCUMULO PATOLOGICO DI EMOSIDERINA Nei tessuti, si presenta come un pigmento giallo o rossastro, amorfo o leggermente granulare

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Il Trasporto del Ferro

Proteine di trasporto del Ferro: transferrina e lattoferrina Dal fegato, a seconda delle necessità dell'organismo, il ferro è:

1. liberato e ossidato per raggiungere il circolo sanguigno; dove viene nuovamente ridotto e si lega alla transferrina e alla lattoferrina
2. quindi è trasportato ai vari organi, ad esempio: V al tessuto muscolare, per la sintesi della mioglobina al midollo osseo per la sintesi dell'emoglobina

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Transferrina

• È una B-globulina con funzione di trasporto del ferro ai compartimenti di deposito e al midollo
• È sintetizzata nel fegato e in piccole quantità nel tessuto linfoide, nella ghiandola mammaria, nelle ovaie e nei testicoli

Vaso sanguigno > Fez+ Fe3+ - Fe3+_ Transferrina plasmatica È costituita da un'unica catena polipeptidica che presenta due siti di legame per il ferro Nel sangue il Fe2+ è ossidato a Fe3+ e si lega alla transferrina plasmatica e può essere trasportato dal sangue ai tessuti Transferrina Fe Fe++ 1 • L'affinita' della transferrina per il ferro libero e' altissima: a pH 7,4 è di 10-23 • Questa affinità estremamente alta è un meccanismo biochimico che l'organismo ha adottato per impedire la presenza di atomi di ferro libero nel flusso sanguigno • In caso di eccesso di transferrina si puo' assumere che non ci sia ferro libero

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La saturazione della Transferrina

• È presente nel plasma in forma libera/insatura (2/3) ed in forma legata/satura (1/3)
• In condizioni fisiologiche la transferrina viene saturata per il 30% circa, ovvero nel 30% dei siti di legame con il ferro, è presente un atomo di Fe insatura-libera satura-+2Fe La porzione di transferrina insatura e' fondamentale per la captazione del ferro libero

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