Corso di Farmacologia: chemioterapia antimicrobica e antibiotici specifici

SISTEMA SANITARIO REGIONALE

ASL ROMA 6

TOR VERGATA UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI ROMA Corso di Farmacologia AA 2024/2025 Dott. Ivan Fantini Dirigente Farmacista - UOS Galenica Oncologica UOC Farmaceutica Ospedaliera ASL ROMA 6

CHEMIOTERAPIA ANTIMICROBICA

DEFINIZIONE

Con il termine antibiotico si definiscono sostanze prodotte da batteri o funghi in grado di inibire la crescita di altri microrganismi. Attualmente molte molecole vengono prodotte per via sintetica o semisintetica. La caratteristica degli antibiotici è di risultare tossici esclusivamente nei confronti dei microrganismi e non nei confronti delle cellule dell'ospite (eucariotiche) per l'assenza in queste ultime di particolari siti che rappresentano il bersaglio dell'azione degli antibiotici (es. parete cellulare).

TOSSICITA' SELETTIVA

Gli antibiotici devono la loro tossicità selettiva a:

1. Presenza della parete cellulare ricca di peptidoglicano, assente invece nella cellula eucariotica.
2. Differente capacità di penetrazione del farmaco tra le cellule eucariotiche e procariotiche (es. tetracicline).
3. Diversa affinità del farmaco per strutture simili funzionalmente, ma non strutturalmente (es. antibiotici che bloccano la sintesi proteica per la diversa struttura del ribosoma procariotico).

CLASSIFICAZIONE - TIPO D'AZIONE

• L'azione dell'antibiotico può essere:

1. Batteriostatica: l'antibiotico blocca la riproduzione dei batteri.
2. Battericida: l'antibiotico determina la morte dei batteri.

• L'azione batteriostatica o battericida di un antibiotico dipende dal meccanismo d'azione: saranno battericidi gli antibiotici che agiscono su strutture fondamentali per la cellula batterica (es. la parete cellulare o gli acidi nucleici).
• Per valutare se un antibiotico è batteriostatico o battericida si determinano la minima concentrazione inibente (MIC) e la minima concentrazione battericida (MBC).

MIC e MBC

• MIC o minima concentrazione inibente è la minima concentrazione di antibiotico in grado di impedire lo sviluppo dei microrganismi (ug/ml).
• MBC o minima concentrazione battericida è la minima concentrazione di antibiotico in grado di portare a morte le cellule batteriche (ug/ml).
• Se l'antibiotico è battericida i valori di MIC e MBC coincidono.
• Se l'antibiotico è batteriostatico i valori di MIC e MBC sono differenti (MBC > MIC)

MIC MIC = 2 µg/ml Antibiotic (mg/ml) 8 4 2 1 0 MBC from agar plates = 4 µg/ml MBC MBC = 4 µg/ml Antibiotic (pg/ml] 8 4 2 1 0 MBC from agar plates = 4 µg/ml

ANTIBIOTICO-RESISTENZA

• E' la capacità dei batteri di essere o di diventare resistenti nei confronti degli antibiotici.
• Maggior problema dell'antibiotico-terapia.
• Problema di grande attualità e di profondo impatto pratico.
• Condiziona la scelta, l'impiego, il futuro della chemioterapia. Si possono distinguere due differenti modalità di resistenza alla chemioterapia infettiva: esistono infatti meccanismi di resistenza intrinseca (o naturale) e meccanismi di resistenza acquisita.

RESISTENZA INTRINSECA

• Rappresenta l'insensibilità costituzionale di un microrganismo nei confronti di determinati antibiotici.
• È geneticamente determinata; è immutabile nel tempo; si manifesta in tutti i ceppi di una stessa specie.
• Dipende: Mancata penetrazione del farmaco all'interno del microrganismo Presenza di sistemi di efflusso specifici e aspecifici Presenza di enzimi inattivanti l'antibiotico Assenza del bersaglio

RESISTENZA ACQUISITA

• È dovuta alla comparsa di ceppi che, nell'ambito di una specie microbica originariamente sensibile ad un chemioterapico, hanno perduto la sensibilità verso concentrazioni del farmaco terapeuticamente raggiungibili in vivo e inizialmente efficaci.
• E' favorita dall'elevata velocità con cui i batteri si riproducono.

MECCANISMI DELL'ANTIBIOTICO RESISTENZA

MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI

2 Espulsione dell'antibiotico

Modifica della proteina "bersaglio" 3 Inattivazione mediante enzimi 4 Impermeabilità della membrana Antibiotico 1

1. Ridotta permeabilità cellulare
2. Aumentato efflusso
3. Alterazione del bersaglio
4. Produzione di enzimi inattivanti (es. beta-lattamasi)

CLASSIFICAZIONE - MECCANISMO D'AZIONE

1. Antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare.
2. Antibiotici che inibiscono la sintesi proteica.
3. Antibiotici che inibiscono il meccanismo di replicazione e di trascrizione degli acidi nucleici.
4. Antibiotici che agiscono come antimetaboliti.

Antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare

• Rappresentano il gruppo più numeroso, più noto e maggiormente utilizzato di antibiotici, grazie alla loro elevata efficacia e manegevolezza.
• Comprendono: penicilline, cefalosporine, carbapenemi e monobattami
• Caratteristiche: presenza dell'anello beta-lattamico nella loro struttura
• Identico meccanismo d'azione
• Azione battericida
• Possibilità di inattivazione da parte di enzimi (beta-lattamasi) CH2-CH2 -NH

Gram positivo Parete cellulare Peptidoglicano Membrana plasmatica Micrococcus luteus Proteina di membrana Acido lipoteicoico Porina Gram negativo Parete cellulare Proteina Polisaccaride Fosfolipide Membrana esterna Peptidoglicano Membrana plasmatica Escherichia coli

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PENICILLINE

• Meccanismo d'azione: le penicilline (e anche le cefalosporine) interferiscono col processo di formazione del peptidoglicano (agiscono al terzo stadio di tale processo), impedendo la formazione dei legami crociati della parete cellulare; la formazione di tali legami è catalizzata da un gruppo di enzimi [PBP: penicillin binding proteins] localizzati sulla faccia esterna della membrana.
• Gli antibiotici beta-lattamici inibiscono le PBP mediante un meccanismo non competitivo; sono erroneamente riconosciuti come veri substrati dagli enzimi, pertanto si scinde il legame beta-lattamico, l'antibiotico si fissa covalentemente all'enzima formando un complesso acil-enzima assai stabile.
• Gli enzimi, così bloccati, non sono più in grado di catalizzare le reazioni di sintesi del peptidoglicano; il loro blocco si accompagna a modificazioni nella forma dei microrganismi che ne determina rapida lisi. Il blocco delle PBP attiva enzimi autolitici (autolisine) presenti nella cellula in grado degradare definitivamente il peptidoglicano.

Gram-positive ß-lactamase enzyme Peptidoglycan strand nē Penicillin-binding protein rea -Cytoplasmic membrane Lipopolysaccharide phospholipid- Gram-negative Porin ß-lactamase enzyme Outer membrane Periplasmic space Penicillin-binding protein -Cytoplasmic membrane

PENICILLINE NATURALI

• Penicillina G o benzil-penicillina: scoperta casualmente da Alexander Fleming nel 1928 dopo aver osservato le proprietà battericide del fungo Penicillium notatum; nel 1939 fu isolata e purificata da un gruppo di chimici inglesi (Florey, Chain et al.); nel 1940 dimostrò di essere efficace in prove cliniche. Nel 1943 la penicillina G venne prodotta in grandissime quantità per via fermentativa dal Penicillium chrysogenum.
• Risulta essere battericida verso cocchi Gram+ (stafilococchi, streptococchi, pneumococchi, Clostridium tetani, Corynebacterium diphteriae), pochi cocchi Gram- (meningococco) e spirochete. Acido-sensibile (somministrazione esclusiavemente per via parenterale, IM o EV); sensibile alle beta-lattamasi; emivita breve (30-45 minuti), 4 somministrazioni/die (ogni 6h).
• Penicillina benzatina (penicillina G + benzatina) è somministrato per via IM come «forma ritardo» nelle infezioni croniche; somministrazione: una volta/settimana o una volta/mese.

PENICILLINE SEMISINTETICHE

• Hanno caratteristiche migliori rispetto alla penicillina G.
• Meticillina: è stata la prima penicillina sintetizzata per fronteggiare l'ondata di resistenza alla penicillina G da parte dei cocchi Gram+ grazie alla capacità di resistere all'azione delle beta-lattamasi; somministrazione solo parenterale perché è instabile e si decompone nell'ambiente acido dello stomaco.
• Oxacillina, cloxacillina, flucloxacillina: non sono degradate dalle beta-lattamasi; somministrazione orale per via della stabilità a pH acido; utilizzate nelle infezioni non gravi da stafilococchi e streptococchi produttori di beta-lattamasi.

PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO - Aminopenicilline

• Ampicillina: prototipo di questa classe; spettro d'azione ampio, attivo sia sui Gram+ che sui Gram- (Salmonella, E. coli, Haemophilus influenzae); sensibilità alle beta-lattamasi; somministrazione orale (farmaco gastro-resistente) 4 volte al giorno; emivita breve (1-2h); parziale biodisponibilità orale (40%).
• Bacampicillina: profarmaco dell'ampicillina; molto più biodisponibile per OS; è assorbito in misura maggiore nell'intestino (in virtù dell'aumentata lipofilia rispetto all'ampicillina); una volta in circolo è metabolizzata ad ampicillina.
• Amoxicillina: idrossi-derivato dell'ampicillina con biodisponibilità orale superiore (95% vs 40%).
• Amoxicillina + acido clavulanico (inibitore delle beta-lattamasi): per aumentare l'efficacia contro i batteri resistenti produttori di beta-lattamasi.

PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO - Antipseudomonas

• Gruppo di penicilline con uno spettro d'azione più ampio grazie alla loro attività nei confronti anche dei batteri Gram-, incluso ceppi di Pseudomonas aeruginosa.
• Carbossipenicilline: carbenicillina, ticarcillina
• Sulfossipenicilline: sulbenicillina
• Ureidopenicilline: piperacillina
• Sono suscettibili all'azione delle beta-lattamasi.
• Somministrate tutte per via parenterale a causa della loro instabilità al pH acido dello stomaco.
• L'associazione carbossipenicilline + un inibitore delle beta-lattamasi, ad es. ticarcillina + acido clavulanico, amplia lo spettro d'azione includendo microrganismi produttori di beta-lattamasi resistenti all'azione delle sole carbossipenicilline.

PENICILLINE - Tossicità

La tossicità acuta è estremamente ridotta. Gli effetti indesiderati sono molteplici, i più noti sono:

• Intolleranza locale: si può verificare dolore nel punto d'inoculo.
• Neurotossicità: alcune penicilline, se somministrate a dosi elevate in soggetti con precedenti neuropsichici, possono provocare convulsioni.
• Reazioni allergiche: sono possibili reazioni allergiche di tipo I, II, III, IV; le reazioni potenzialmente più gravi sono quelle di tipo I che possono culminare nello shock anafilattico.
• Reazioni gastrointestinali: possono danneggiare la microflora batterica intestinale, provocando dismicrobismo intestinale, che a sua volta può causare diarrea.