Farmacologia generale: diane farmacologiche e farmaci che interagiscono

Farmacologia Generale

FARMACOLOGIA: ciencia que s'encarrega de l'estudi dels efectes dels farmacs sobre l'organisme viu.

FARMACOLOGIA CLÍNICA: estudia les accions i els efectes dels farmacs en l'home (sa i malalt) i investiga per a promoure un ús racional del medicament.

• FARMACOVIGILANCIA: detecció d'efectes adversos al llarg del temps.
• FARMACOECONOMIA: relació benefici/cost del tractament.

Divisions de la Farmacologia

• FARMACODINAMIA: estudia l'efecte dels farmacs i el seu mecanisme a nivell molecular, bioquímicatc > l'efecte del medicament en l'home.
• FARMACOCINÉTICA: estudia l'absorció, distribució, metabolisme i excreció dels farmacs > l'efecte de l'home en el medicament.

FARMAC: qualsevol substancia ben caracteritzada que sigui d'utilitat en la prevenció o el tractament de malalties en l'ésser humà o en l'animal o bé que serveixi pel diagnostic de malalties.

P.A .: substancia responsable de l'activitat a l'organisme viu.

MEDICAMENT: forma constituïda pel conjunt de p.a. + excipients/additius presentat en una forma farmaceutica determinada.

• Forma farmaceutica (FF): forma fisica complexa que vehicularitza el farmac a l'organisme.
• Legalment son medicaments:
  • els d'elaboració industrial (especialitats farmaceutiques)
  • formules magistrals i preparats oficinals (elaboració a la farmacia pel farmaceutic)
  • medicaments especials (vacunes, biologics, etc)
• Nomenclatura:
  • Química (ex: N-(4-hidroxifenil)acetamida)
  • Genèrica (DCI) > sense patent (ex: paracetamol)
  • Comercial > patentat o registrat (ex: Gelocatil®, Tylenol®, etc)

Tipus de Medicaments

1. PATENTAT: esp. farmaceutica fabricada en exclusiva per un laboratori durant X anys.
2. GENÈRIC: copies exactes d'un medicament patentat (quan caducat patent). Mateix p.a., dosi, f.f. i caracteristiques cinètiques, dinàmiques i tècniques que un medicament que no està protegit per patent i que s'utilitza com a referencia legal.
3. FARMAC BIOLOGIC I BIOFARMAC: obtinguts mitjançant biotecnologia o processos biotecnologico. Biotecnologia tradicional: fermentació d'aliments (pa, vi, formatge, etc) Biotecn. moderna: tècniques de DNA recombinant, bioreactors, animals transgenics, etc
   • BIOFARMACS DE 1ª GENERACIÓ: productes extrets de teixits/organismes vius.
   • BIOFARMACS DE 2ª GENERACIÓ = FARMACS BIOTECNOLOGIES: productes extrets d'organismes vius modificats biotecnologicament amb la finalitat de millorar la farmacocinètica, humanització (disminució de l'antigenicitat), proteïnes de fusió.
4. BIOSIMILAR: copia d'un biofarmac (no es una copia exacte). Bioequivalencia necessaria però NO suficient, s'han de realitzar estudis d'eficacia i de seguretat.
5. ORFE > requisits:
   • per a establir un diagnostic, prevenir o tractar una malaltia rara1 (que afecti a menys de 5 persones per cada 10.000 de la comunitat)
   • destinat al tractament d'una malaltia greu o que produeixi incapacitats i que la seva comercialització resulti poc probable ("no comercial")
6. HOMEOPATIC: basat en la homeopatia (metode terapeutic que aplica en clínica el principi de la similitud (allò semblant es cura amb allò semblant = Similia Similibus Curantur). Utilitza en els seus tractament dosis minimes o infinitesimals "dinamitzades".
7. NUTRACÈUTIC O NUTRICÈUTIC: aliment enriquit amb un p.a. (acid folic, calci, vitamina D, àcids grassos Omega-3, etc). Frontera entre medicament i aliment, a més de proporcionar elements nutritius també poden prevenir o millorar malalties cròniques.

Fases en l'Acció d'un Medicament

Fases Accions involucrades Objectius

- optimitzar la distribució FASE FARMACÊUTICA - via d'administració - facilitar l'absorció - formulació farmaceutica - propietats organoleptiques

- Absorció FASE FARMACOCINÈTICA - Distribució controlar la biodisponibilitat - Metabolisme - Excreció

FASE FARMACODINAMICA interacció farmac-receptor - maximitzar l'activitat biologica - maximitzar la selectivitat - minimitzar la toxicitat

1 Malaltia rara =/Malaltia oblidada (condició medica greu, amenaçant de la vida i cronicament debilitant) que té una alta prevalença en regions o països en vies de desenvolupament, però no en els països desenvolupats).

Dianes Farmacologiques, Selectivitat, Afinitat i Eficacia

FARMACODINÀMIA: part de la farmacologia que estudia el mecanisme acció dels farmacs a l'organisme.

• Context historic: Paul Ehrlich estableix el concepte de receptor farmacologic. Teoria de la toxicitat selectiva ("bales magiques"). Premi Nobel 1908: estudis unió antigen-anticòs.
• Fonament: la producció de qualsevol efecte farmacologic implica interacció física i molecular entre: molecula de farmac = lligand i molecula endogena de l'organisme = diana farmacologica.

Tipus de Dianes Terapeutiques

1. PROTEINES TRANSPORTADORES: proteïnes de mb que faciliten el transport d'ions, molecules carregades i altres substancies a través de les mb lipídiques de l'organisme.
2. ENZIMS: proteïnes encarregades de la degradació de substrats, etc.
3. RECEPTORS FARMACOLOGICS: proteines presents a l'organisme que interaccionen amb lligands endògens. Tipus:
   1. CANALS IONICS o RECEPTORS IONOTROPICS (mb cellular) > proteïnes que permeten el pas d'ions a través de la membrana (pico-segons) Temps de resposta
   2. RECEPTORS ACOBLATS A PROT. G o RECEPTORS METABOTROPICS (mb cel·lular) > a través de l'activació de la prot. G s'activen enzims que activen 2ns mis (segons)
   3. RECEPTORS LLIGATS A QUINASES o AMB ACT. ENZIMATICA (mb cellular) (minuts)
   4. RECEPTORS NUCLEARS (intracel.) > amb lligands molt liposolubles (hores o dies)

*els receptors en estat de repòs poden:

• NO produir cap efecte > receptors inactius
• produir un efecte basal en absencia de lligand > receptors amb activitat constitutiva

Interacció Farmac-Receptor

• Lloc d'unio a la proteïna: zona específica amb afinitat pel farmac
• Reconeixement molecular: especificitat o selectivitat d'unio (= unió a un tipus de receptor det.) + selectivitat = - efectes adversos
• Formació d'un complex farmac-receptor (FR): pot ser reversible o irreversible

Classificació dels Lligands

1. segons el tipus d'unió amb el receptor: UNIÓ REVERSIBLE UNIÓ IRREVERSIBLE BAIXA E -> forces de Van der Waals. Enllaços ionics ALTA E -> enllaços covalent. ([F] + [R] => [FR]) Equilibri entre forma lliure i unida al receptor. NO equilibri, complex FR molt estable. L'efecte farmacologics desapareix al retirar el farmac L'efecte farmacologic desapareix quan l'organisme sintetitza una nova diana farmacologica Major afinitat per molecules amb PM gran Major afinitat per molecules amb PM petit Rarament provoca reaccions idiosincratiques Pot afavorir l'aparició de RAM de tipus B Afavoreix l'aparició de resistencia Dificulta l'aparició de resistencia
2. Segons el lloc d'unio al receptor: LLIGAND ORTOSTERIC > s'uneix al lloc d'unio del receptor (centre ortosteric) i modifica l'activitat del receptor per a produir un efecte farmacològic. . LLIGAND AL.LOSTÈRIC -> s'uneix al centre al.losteric del receptor i modifica l'estructura del receptor per a facilitar/dificultar la unió del lligand ortostèric al centre d'unió.
3. Segons el tipus d'efecte:
   1. AGONISTA > s'uneix al lloc d'unio i activa al receptor (+ efecte farmacologic).
      • Parcial: produeix la maxima resposta possible
      • Total: no produeix la maxima resposta possible
   2. ANTAGONISTA > s'uneix al lloc d'unio i bloqueja la interaccio amb agonistes endogens. (= efecte farmacològic, perquè no es poden unir-se els agonistes endògens).
      • Competitius: competeix amb l'agonista per a unir-se al mateix lloc d'unió.
      • NO-competitius: per molta c d'agonista que s'administri, no s'arriba a l'ef. max. de l'agonista
   3. AGONISTA INVERS -> Iligand s'uneix al lloc d'unio i inhibeix al receptor (- ef. farmacologic).
   4. MODUL.LADORS AL.LOSTÈRIC -> Iligand que s'uneix a un lloc allosteric del receptor i modifica la seva estructura (i per tant la resposta)
      • Modulador al-losteric positiu (PAMs) > lligand s'uneix al lloc allosteric i indueix un canvi conformacional que, quan s'uneix un agonista ortosteric, activa mes intensament al receptor (++ efecte farmacologic).
      • Modulador allosteric negatiu (NAMs) -> Iligand s'uneix al lloc allosteric i indueix un canvi conformacional que, quan s'uneix un agonista ortostèric, debilita l'activació del receptor (efecte farmacologic < efecte farmacologic en absencia de NAMs).

No ligand (reference for comparison) Receptor is either inactive or constitutively active -> No or basal receptor signaling

Antagonists - Impair agonists' effects - No effects on their receptors by themselves -> No change in receptor signaling

Positive allosteric modulators (PAMs) - Allosteric binding - Induce conformational changes that enhance agonists' potency and/or efficacy -> Increased receptor signaling compared to agonist

Agonists Induce their receptors biological response -> Increased receptor signaling

Inverse agonists Inhibit their receptor constitutive (basal) activity -> Decreased receptor signaling

Negative allosteric modulators (NAMs) - Allosteric binding - Induce conformational changes that reduce ago- nists" potency and/or efficacy -> Decreased receptor signaling compared to agonist

TRANSDUCCIÓ DE LA SENYAL FARMACOLOGICA > tots els canvis que es produeixen en la fisiologia de les cel·lules que presenten el receptor en resposta a la formació del complex FR.

• dona lloc a l'aparicio d'una resposta funcional = efecte farmacologic mesurable o detectable
• l'efecte farmacologic es quantificable i saturable (efecte maxim per ocupació de tots els receptors)
• participen molecules endogenes que es modifiquen o es sintetitzen = efectors farmacologics o 2ns missatgers. Caracteristiques:
  • amplificació de la senyal (poca quantitat de farmac provoca una gran senyal)
  • intercomunicació o cross-talking (dif. receptors poden utilitzar el mateix 2n miss).

Generalitats de la Interacció Farmac-Receptor

Emàx > eficacia KD > afinitat CE50 6 DE50 > potencia

1. PARAMETRES DELS FARMACS:

• Eficacia > capacitat que te un agonista per induir una resposta farmacologica.
  • Eficacia intrínseca (s): eficacia per unitat de complex FR
  • + eficacia = + intensitat de l'efecte farmacologic
• Dosi eficaç 50 (DE50) o concentració eficaç 50 (CE50) > concentració o dosi a la qual es produeix el 50% de l'efecte màxim > representatiu de la potencia
  • - DE50 0 CE50 = + potencia (cal menys farmac per a produir l'efecte màxim)
• Afinitat > probabilitat de que un farmac interaccioni amb un receptor i formi un complex FR (quantificada per la constant de dissociació KD)
  • Constant de dissociació (KD) > concentració de farmac a la que es dóna un 50% de pb que es formi el complex FR (= [F] que forma el 50% dels complexos FR)
  • - Kp = + afinitat (menor [F] per a ocupar el 50% dels receptors)
  • per a molts farmacs -> KD = DE50 0 CE50
  • Determinació experimental de la Kp i Rt (= nº total de receptors):
    • incubació mb teixit (receptors) amb c creixents d'agonista marcat radioactivament
    • a l'eq. es filtra la mescla i es separa l'agonista lliure (F) de l'agonista unit al receptor (FR)
    • quantificació dels complexos FR formats per radioactivitat
  • Aproximació de Scatchard: Scatchard va determinar que hi havia una relació lineal entre la concentració de [FR] > (B) i la relació [FR]/[F] > (B/F). KA- RIF Ka is the affinity constant - KA(R.)-[ODIE o F + R + FR B = [FR] R = [Rlliure] o F = [Fafegit]
  • Equació que descriu la recta > B/F = KA[Rt] - KA[B]
  • KA (ct afinitat) > pendent recta, correspon a l'invers de la KD (KA = 1/KD)
  • Quan B/F = 0 (talla eix X) > s'obte la Bmax = nº maxim de complexos FR que es poden formar en el teixit = nº total de receptors.

1. REPRESENTACIÓ GRÀFICA:

• Grafica sigmoidea > s'arriba a una situacio de saturacio on es produeix l'efecte maxim (part central línia recta)
  • Eix X > Log de la concentració
  • Eix Y > eficacia en % (respecte de l'efecte màxim)

*En escala semilogarítmica, perquè en escala lineal s'obté una grafica hiperbòlic

10 20 30 40 50 Concentration finear)

• Període de latencia > rang de concentracions que no hi ha una quantitat de complexos FR suficientment elevada per produir un efecte farmacològic.
• + dosi de farmac = + eficacia > fins arribar a l'efecte maxim (arribats a aquest punt encara que s'augmenti la [F] no s'obté més efecte farmacològic.

Maximal Effect Effect 100 (9% of maximum effect) 80 No-effect range Range of increasing effect with increasing dose Maximum effect range 60 40 Threshold Eficacia 20 1 10 100 Concentration (logarithmic) Dose-Response Curve

125 Contraction (mm) 100 EFFECT 50 POTENCY 25 ED50 0.001 0.01 Log [Dose] Increasing Dose + Effect in mm of registration unit e.g. tension developed

Pendiente KA - KD IBMFI Bmax 2'5 SO 75 100

• Representació de Scatchard -> B/F (eix Y) enfront B (eix X)

Increasing Effect 150