Demenze: classificazione, diagnosi e fisiopatologia dell'Alzheimer

Demenze: Panoramica e Caratteristiche

La demenza può essere definita come una perdita progressiva di abilità in più domini cognitivi rispetto a livelli precedenti di funzionamento con conseguente riduzione nella capacità di fronteggiare le comuni richieste della vita quotidiana e conseguente riduzione dell'autonomia; importante rapportarsi al familiare o al caregiver per capire le capacità di svolgere le attività semplici e complesse nella vita quotidiana. La demenza si può associare ad alterazioni del comportamento e della personalità, agitazioni psicomotorie, affettività e ideazione e percezione (idee fisse e ripetitive a cui il paziente fa continuamente riferimento). È importante anche la valutazione della sintomatologia prodromica.

In termini generali è stata ridefinita la condizione patologica di demenza, che include sintomi cognitivi e/o neuropsichiatrici che:

• interferiscono con le abilità nel funzionamento lavorativo e nelle attività quotidiane;
• rappresentano un declino rispetto al precedente livello di funzionamento e prestazione;
• non sono spiegati da delirium o disturbi psichiatrici maggiori;
• causano compromissione cognitiva riferita dal paziente e da un caregiver ed oggettivata da una valutazione neurologica.

Classificazione delle Demenze

Vengono classificate in primarie degenerative tra cui abbiamo:

• degenerative pure con compromissione diffusa delle aree corticali come Alzheimer e Fronto- Temporale
• forme degenerative plus (uniscono alla compromissione corticale anche aree sottocorticale come Demenza a corpi di Lewy, Atassie spinocerebellari, Huntington e Parkinson Demenza)

e in secondarie tra cui:

• Patologie dirette del SNC: vascolare, infettive (come encefalopatie prioniche), demielinizzanti, traumatiche, tumorali e malattie metaboliche del SNC)
• Patologie sistemiche: possono determinare fluttuazioni in rapporto con lo stato della patologia di base come malattie metaboliche (encefalopatia epatica), disendocrine (tiroidite di Hashimoto in fase di ipertiroidismo), tossiche, disimmuni e paraneoplastiche (anticorpi onconeurali che agiscono sui neuroni determinando alterazioni delle funzioni cognitive).

Fattori di Rischio e Prevalenza della Demenza

La prevalenza della demenza, considerata in tutte le sue forme, viene stimata intorno al 6,4% nella popolazione ultrasessantacinquenne e raddoppia ogni cinque anni, fino ad interessare circa il 40% degli ultra-ottantacinquenni; quindi, l'età deve essere considerata il fattore di rischio più importante di malattia. Altri fattori di rischio sono:

• familiarità: responsabili nel caso di Alzheimer delle forme precoci
• fattori di rischio vascolare: diabete, ipertensione arteriosa, malattia metabolica e dislipidemia e obesità
• stili di vita: fumo, sedentarietà, abuso alcoolico, ciclo sonno-veglia
• riserva cognitiva: istruzione, relazioni sociali ed esperienze di vita (il maggiore esercizio cerebrale permette di ridurre o perlomeno di ritardare l'insorgenza delle condizioni di demenza)
• anamnesi remota positiva per traumi cerebrali e patologia cerebrovascolare

Disordini Cognitivi e Comportamentali

Il disturbo cognitivo o comportamentale deve coinvolgere almeno due disordini tra:

• compromessa abilità di acquisire e ricordare nuove informazioni
• deficit nella capacità di ragionamento e decision-making;
• compromissione delle abilità visuo-spaziali;
• alterazione del linguaggio;
• modificazioni nella personalità, nel comportamento e nella condotta

NB! La differenza tra la condizione di mild cognitive impairment e la demenza rimane nell'interferenza che i diversi deficit hanno sul funzionamento sociale e lavorativo del paziente.

Diagnosi Differenziale della Demenza

1. Il deficit di memoria si verifica anche nel delirium, così come la ridotta capacità di mantenere e spostare appropriatamente l'attenzione. Tuttavia, tipicamente, i sintomi del delirium presentano delle alterazioni della durata di ore o giorni con fluttuazioni giornaliere, mentre i sintomi dellaVersione di Prova Wondershare PDFelement demenza sono relativamente stabili. Ne consegue che deficit cognitivi molteplici, che persistano in una forma stabile per più di qualche mese, siano suggestivi di demenza piuttosto che di delirium. Da notare che il delirium può presentarsi in comorbilità con una demenza, nel qual caso deve essere formulata una diagnosi di entrambi i disturbi.
2. La possibilità di sviluppo di una demenza (secondaria) dovuta a condizioni mediche generali (ad es. patologie neoplastiche) deve essere confermata dalla storia, dall'esame fisico e dagli appropriati esami di laboratorio che dimostrino tale correlazione. Deficit cognitivi apparentemente simili a quelli della demenza neurodegenerativa possono comparire anche come sequele di trauma cranico, encefalite, patologie metaboliche, carenza di vitamina B12 e folati o disturbi della funzione tiroidea.
3. I pazienti affetti da psicosi, ed in particolare da schizofrenia, possono anch'essi presentare deficit cognitivi multipli e deterioramento funzionale. Tuttavia, la demenza associata a schizofrenia o ad altri disturbi mentali si differenzia dalla demenza primariamente neurodegenerativa o vascolare per un'età di insorgenza generalmente più precoce e per l'assenza di specifici correlati eziopatogenetici. Inoltre, i sintomi psicotici che possono comparire nella demenza primaria sono più strutturati e semplici, mentre le allucinazioni sono più frequentemente di tipo visivo. La presenza in anamnesi di pregressi episodi psicotici la maggior frequenza di tentativi di suicidio fanno deporre a favore di una diagnosi di psicosi non secondaria a demenza.
4. I disturbi dell'umore di tipo depressivo possono essere caratterizzati da deficit secondari della memoria, difficoltà di pensiero e di concentrazione, riduzione delle facoltà intellettive e bassi livelli di prestazione ai test neuropsicologici.

Distinguere Demenza e Disturbi Depressivi

Nelle persone anziane può essere complicato discriminare sintomi cognitivi causati primariamente da un processo neurodegenerativo da quelli secondari alla presenza di un disturbo depressivo. In quest'ultimo caso si tende a parlare di "pseudodemenza".

La diagnosi differenziale può essere chiarita da un'attenta valutazione delle modalità di insorgenza del disturbo, della sequenza cronologica dei sintomi depressivi e cognitivi, del decorso della malattia, della storia familiare e della risposta al trattamento.

La demenza si accompagna generalmente ad una storia premorbosa di declino delle funzioni cognitive, mentre il soggetto con disturbo depressivo presenta solitamente uno stato cognitivo premorboso relativamente normale ed un brusco declino delle funzioni cognitive associato alla depressione. Anche la risposta al trattamento è sostanzialmente differente:

• nelle demenze il miglioramento della sintomatologia depressiva non è associato a sostanziale miglioramento dei deficit cognitivi,
• mentre nei pazienti con disturbo depressivo la terapia farmacologica induce miglioramento della sintomatologia depressiva che si accompagna ad un ritorno alla normalità delle prestazioni cognitive.

Fisiopatologia delle Malattie Neurodegenerative

Le malattie neurodegenerative sono caratterizzate dalla progressiva distruzione e perdita di cellule neuronali e di sinapsi in aree particolarmente vulnerabili del sistema nervoso centrale.

Fattori genetici e ambientali e l'invecchiamento rappresentano i più importanti meccanismi responsabili del processo di neurodegenerazione.

Alla base di molte malattie neurodegenerative possono essere presenti diversi meccanismi patogenetici correlati:

• alterazione delle dinamiche proteiche con formazione di aggregati; stress del reticolo endoplasmatico;
• difetti della degradazione proteica (sistema ubiquitina-proteasoma e autofagia); .
• stress ossidativo;
• disfunzioni mitocondriali;
• frammentazione dell'apparato del Golgi neuronale;
• interruzione del trasporto assonale;
• disfunzioni degli chaperones molecolari; .
• disfunzione delle neurotrofine;
• processi neuroinfiammatori e neuroimmuniVersione di Prova Wondershare PDFelement morte neuronale.

Proteostasi e Misfolding Proteico

Nelle cellule, le popolazioni di proteine sono mantenute in uno stato di equilibrio dinamico attraverso un complesso network di processi che regolano l'omeostasi proteica, denominato proteostasi.

La proteostasi comprende diversi pathway che controllano la sintesi, il ripiegamento (folding), il traffico, l'aggregazione e la degradazione proteica.

Il folding è un processo fisiologico di conversione delle proteine neosintetizzate in molecole funzionali ed è controllato da chaperones molecolari che impediscono un ripiegamento inappropriato (misfolding) dovuto all'interazione tra polipeptidi non nativi e promuovono il corretto folding di proteine erroneamente ripiegate. Mutazioni della sequenza genetica o alterazioni dell'ambiente cellulare possono portare ad un parziale misfolding della proteina nativa, causando:

1. perdita di funzione della proteina aberrante (Loss of Function, LOF), che viene eliminata dai sistemi di controllo cellulari;
2. acquisizione di una funzione tossica (Gain of Function, GOF). Infatti, non tutte le proteine aberranti possono essere eliminate e, pertanto, le forme misfolded possono aggregarsi formando oligomeri tossici e inclusioni organizzate in strutture fibrillari ben definite, le cui proprietà sono largamente indipendenti da quelle dei singoli precursori solubili e resistenti ai normali meccanismi di clearance cellulare.

Il progressivo accumulo intracellulare di aggregati proteici può essere determinato da vari fattori, quali anomalie nella sintesi proteica e nelle interazioni con altre proteine, compromissione del turnover e della degradazione proteica, alterazioni post-traduzionali delle proteine neosintetizzate, insufficiente attività delle proteine chaperones e/o compromissione del trasporto proteico intracellulare.

Le differenti proteine, capaci di formare aggregati, hanno una comune caratteristica struttura amiloidea ed i disordini ad esse correlati possono essere raggruppati come amiloidosi cerebrali.

Alfa-Sinucleina e Sinucleinopatie

a-Sinucleina:

Piccola proteina solubile di 140 aminoacidi, originariamente unfolded, che viene prevalentemente espressa nei neuroni del sistema nervoso centrale, dove è localizzata al terminale presinaptico in stretta associazione con le vescicole presinaptiche.

È coinvolta nella modulazione della trasmissione sinaptica, delle vescicole sinaptiche, della plasticità neuronale e nel folding/refolding di altre proteine sinaptiche.

Filamenti di a-sinucleina di 10-15 nm sono la principale componente strutturale delle inclusioni patologiche delle sinucleinopatie.

Queste inclusioni possono essere sia localizzate nel corpo cellulare, come i corpi di Lewy (LB) osservabili nei neuroni di pazienti affetti dalla malattia di Parkinson (PD) e dalla demenza a corpi di Lewy (DLB), sia nei processi cellulari dando luogo alla formazione di neuriti distrofici o di rigonfiamenti assonali detti sferoidi neuroassonali.

La sovraespressione e le mutazioni della a-sinucleina determinano l'acquisizione di una conformazione anomala che promuove l'oligomerizzazione, caratterizzata da una struttura prevalentemente a ß-sheet. Questo processo vede la formazione di diversi oligomeri e polimeri con attività tossica, dovuta all'alterazione della permeabilità delle membrane.

I corpi di Lewy si accumulano all'interno dei neuroni o dei dendriti delle cellule dopaminergiche determinandone degenerazione (all'interno dei neuroni sottoforma di corpi di Lewy , sottoforma di nidi di Lewy se precipitano all'interno dei dendriti).

La patologia neuritica di Lewy's bodies è in grado di avere una trasmissione trans-cellulare, e di andare quindi ipoteticamente ad "infettare" le cellule vicine determinando un ampliamento del processo di degenerazione.

NB! Sebbene le mutazioni e le ripetizioni del gene dell'a-sinucleina siano la causa della maggior parte dei casi di Parkinson familiare, l'a-sinucleina è comunque espressa ad alti livelli in tutto il cervello, quindi la sua semplice presenza non può essere l'unica ragione per la morte selettiva dei neuroni dopaminergici.

Infatti il misfolding e l'oligomerizzazione dell'a-sinucleina potrebbero essere accelerati da diversi fattori, come la presenza di derivati aldeidici altamente reattivi della dopamina e l'esposizione ai metalli.

Metalli come ferro e rame stimolano l'aggregazione dell'a-sinucleina, che a sua volta ne determina un accumulo nei neuroni.

Beta-Amiloide e Malattia di Alzheimer

ß-Amiloide (AB)

La proteina Aß è il maggiore costituente delle placche senili tipiche della malattia di Alzheimer (AD) ed è prodotta e secreta dalle cellule nervose in seguito al taglio della proteina precursore della ß-amiloide (APP),