Appunti di laboratorio di Tecnologia Farmaceutica: preparazioni galeniche

PREPARAZIONI GALENICHE

medicinali allestiti in farmacia sono un'attività ancora estremamente attuale e lo è diventata ancora di più durante e in seguito la pandemia: in un momento così drammatico infatti è diventato fondamentale assicurare al paziente la possibilità di ottenere un medicinale che non è disponibile a livello industriale e sono stati numerosi i casi di medicinali carenti per shortage della catena produttiva. Ad esempio nell'estate del 2022 si è verificata una carenza di ibuprofene pediatrico: in questo caso grazie a società scientifiche accreditate che aiutano i farmacisti nella preparazione è stata emessa una procedura per allestire sciroppo a base di paracetamolo, quindi il concetto di assicurare un medicinale non disponibile sul mercato è fondamentale e diventa quindi importantissima la figura del farmacista. Per questo motivo i medicinali allestiti in farmacia sono parte integrante della pratica in farmacia. Questo corso si occuperà in particolare della Legislazione relativa a tali medicinali e delle responsabilità del farmacista nell'allestimento e dispensazione degli stessi.

GENERALITÀ

I medicinali industriali hanno due forme di autorizzazione, ovvero l'autorizzazione alla produzione (AP) e l'autorizzazione all'immissione in commercio (AIC), che assicurano che il medicinale abbia i requisiti di efficacia e sicurezza indispensabili. Chiaramente anche il medicinale allestito in farmacia deve avere questo tipo di autorizzazioni e in effetti le ha, in particolare:

• Quando una farmacia viene aperta, automaticamente è autorizzata ad allestire un medicinale quindi a produrlo e ottiene in questo modo l'AP: in altre parole possibilità di allestire è intrinseca all'esistenza della farmacia.
• L'AIC invece può essere legata:

• Alla ricetta medica, riferita a un preparato magistrale personalizzato sulle esigenza del singolo paziente;
• Alla monografia di Farmacopea, riferita alle preparazioni officinali. In questo caso il farmacista prepara un lotto, di piccole dimensioni che non può superare i 3 kg, e lo vende alle utenze della farmacia in base alle richieste dell'utenza stessa. Quando si parla di monografia di Farmacopea, ci si riferisce alla FU, alla FI o a qualsiasi Farmacopea appartenente alla comunità europea.

Quindi i preparati allestiti in farmacia possono essere di due tipi:

• Preparati magistrali, personalizzati sul singolo paziente;
• Preparati officinali, descritti in Farmacopea.

In entrambi i casi esiste un documento che autorizza ad allestire quella determinata preparazione: questo è necessario perché l'AIC si basa su qualità, efficacia e sicurezza che non sono "campo del farmacista" ma sono campo del medico, quindi anche per le preparazioni galeniche serve che qualcuno decida per il farmacista la sicurezza e l'efficacia di un determinato prodotto.

La definizione dei due preparati si trova nelle Norme di Buona Preparazione (NBP), presenti nella Farmacopea e che guidano il farmacista nell'atto dell'allestimento definendo cosa il farmacista può fare o non fare. È importante sottolineare che preparazione e produzione sono due concetti diversi, infatti la farmacia non produce il medicinale perché non segue le GMP, bensì lo prepara (o allestisce) seguendo le NBP.

Preparato magistrale

Il preparato magistrale (o individuale) consiste nella preparazione di un medicinale sulla base di una prescrizione medica destinata al singolo paziente e può partire dal materiale grezzo, oppure può essere una semplice ripartizione o miscelazione.

L'autorizzazione al commercio del magistrale consiste nella ricetta del medico. Per i medicinali il medico ha dei limiti, ovvero:

• Si deve attenere alle indicazioni terapeutiche, alla modalità e alle vie di somministrazione di quel medicinale scelte in sede di AIC: ad esempio per le supposte di Micropam (contenenti diazepam) esistono due dosaggi, vengono somministrate per via rettale e sono utilizzate per crisi epilettiche e queste vengono stabilite in sede di AIC. Se il medico devia da queste disposizioni lo può fare solo se se ne assume la responsabilità, quindi se informa il paziente e deve inoltre assicurarsi che nel caso di indicazione terapeutica diversa esistano documenti in letteratura che provano che l'uso off-label è autorizzato: ad esempio se si scopre che un antiipertensivo di primissima generazione e ormai non più sul mercato è in grado di rallentare il decorso della SLA e vi sono prove in letteratura a riguardo, il medico può prescrivere quel particolare antiipertensivo purché informi il paziente che è una terapia non autorizzata ma comunque di uso consolidato e quindi il paziente una volta informato decide di seguire questa strada o meno e in caso affermativo firma dei documenti, in modo tale che il medico possa procedere con la prescrizione e il farmacista può allestire.
• Inoltre il medico può usare principi attivi se la tossicità è nota alla pubblica amministrazione, quindi se è presente in Farmacopea perché significa che ne è normata la qualità ed essendo presente in Farmacopea significa che il suo utilizzo risulta di interesse o se è presente in un medicinale industriale, perché ha ottenuto l'AIC e quindi l'efficacia e la sicurezza sono già stati valutati. In alternativa il p.a. può avere un AIC non confermata o revocata per motivi non inerenti al rischio di impiego, quindi ad esempio perché non ha mercato (antiipertensivi più moderni).

Inoltre per la scelta del p.a. si può fare riferimento a:

• Nel caso di prodotti topici agli ingredienti utilizzati anche nei cosmetici regolarmente in commercio nei paesi della EU;
• Nel caso di prodotti destinati alla via orale agli integratori alimentari, alimenti e alimenti speciali presenti sul mercato europeo.

Questo perché la via di somministrazione è la stessa, quindi un altro ente ha autorizzato tale ingrediente e questo significa che la sicurezza è stata provata. Se un p.a. non soddisfa questi requisiti, non può essere usato in una preparazione galenica, quindi ci sono tre aspetti da sottolineare:

• Efficacia: il responsabile è il medico;
• Sicurezza: pubblica amministrazione;
• Qualità: il responsabile è il farmacista.

Preparato officiale

Il preparato officinale (o multiplo) è il preparato allestito in farmacia sulla base alle indicazioni di una farmacopea e destinato ad essere fornito direttamente ai pazienti che si servono in tale farmacia.

In Farmacopea ne sono riportati diversi esempi, ad esempio per la Digitossina in preparazioni iniettabili sono riportati:

• Aspetti relativi al p.a .;
• Come caratterizzare la materia prima;
• I requisiti di qualità;
• La conservazione adatta.

Inoltre ci sono una serie di semisolidi, di basi per lo sciroppo e ad esempio viene fornita la composizione per 100 g, un'idea di come deve essere allestita e qualche informazione relativa alla conservazione.

I preparati in questo caso sono multipli e sono dei piccoli lotti quindi se ne può allestire una massa che non superi i 3 kg. L'utente può poi portare la ricetta o per prodotti che lo consentano può essere semplicemente una richiesta verbale (ad esempio per uno sciroppo per la tosse non serve la ricetta). Inoltre se si sa che in quella particolare zona c'è un medico che prescrive spesso una certa preparazione, ad esempio una cartina con un antiacido in una particolare fascia di popolazione, si può allestire in quantità e poi dispensarla quando arriva il paziente con la ricetta corretta, quindi questi medicinali seguono la normale legislazione.

Requisiti formali

Una volta verificati i vari ruoli, bisogna capire il ruolo del farmacista in tutto questo contesto, il quale come già detto è responsabile della qualità e deve inoltre fare una serie di verifiche sulla ricetta che viene fornita dal paziente, ovvero:

• Che la dose riportata in ricetta non superi la dose massima scritta nella Tabella 8 di Farmacopea (che verrà illustrata nel Capitolo relativo);
• Qualora nella ricetta non vengano indicati gli eccipienti, poiché il medico non è tenuto a conoscerli, il farmacista deve sceglierli. In particolare deve scegliere eccipienti compatibili da un punto di vista chimico- fisico con il p.a., un solvente se si tratta di un preparato liquido o semiliquido e il contenitore. Il contenitore è importante perché la vita media di un medicinale deve essere di circa 5 anni, di cui almeno 3 vengono spesi nel contenitore e quindi per più di metà della sua vita rimane a contatto con un materiale con il quale non deve in nessun modo interagire e il contenitore deve preservare le caratteristiche di qualità ottenute lavorando bene nel momento in cui è stato allestito.
• Verificare la stabilità del preparato, ovvero stabilità chimica, fisica e microbiologica. Per questo motivo sul medicinale galenico viene riportata la validità del preparato in termini di data di ultimo utilizzo. In farmacia l'aspetto microbiologico è sempre quello più complicato da gestire.
• Deve verificare che ci sia coerenza tra indicazioni e impiego;
• Etichettatura, aspetto formale di un medicinale fondamentale;
• È inoltre responsabile della qualità delle materie prime (scelta dei fornitori), della conservazione delle materie prime, della composizione quali- e quantitativa, della qualità del prodotto allestire e la valutazione della stabilità.

Questa responsabilità è del farmacista anche nei confronti di tecnici qualificati che allestiscono le forme al posto suo ed è importante che il farmacista scelga il personale in modo corretto e che questo venga istruito e deve inoltre controllare che ciò che viene fatto venga fatto in modo corretto.

RAZIONALI PER L'ALLESTIMENTO

I razionali delle preparazioni magistrali sono numerosi e alcuni di questi vengono di seguito illustrati:

• Prodotti instabili: i radionuclidi vengono allestiti dal farmacista ospedaliero nucleare e vengono allestiti in funzione del numero di pazienti che devono fare quegli esami diagnostici all'interno di quella struttura;
• Molecole orfane, perché le aziende non hanno interesse a portarle in commercio;
• Per personalizzare il dosaggio, ad esempio per i pazienti pediatrici o per gli animali;
• Per associare più p.a., in caso di politerapia come le persone anziane che possono arrivare a prendere anche 10 medicine al giorno;
• Per utilizzare eccipienti diversi da quelli presenti nel mercato: il grosso problema degli eccipienti oggi è il lattosio, in quanto esistono numerose persone con intolleranze più o meno gravi ad esso. L'azienda dovrebbe riformulare e chiedere una variazione di AIC, il che è molto difficile: difatti è molto più probabile che al paziente vengano consigliati integratori alimentari contemporaneamente per digerire le compresse contenenti lattosio o che il farmacista allestisca qualcosa senza lattosio. Questo vale anche per il glutine nei caso dei celiaci, per lo zucchero nel caso dei diabetici o per prodotti di origine animale per chi è soggetto a restrizioni di carattere religioso.

Quindi il preparato magistrale è ancora necessario in quanto esistono numerose casistiche.

Valutazione preliminare

Per quanto il preparato magistrale sia sempre utile, in farmacia non si riescono a ottenere gli stessi standard di qualità che si possono ottenere in un'industria, ma è intrinseco nella preparazione magistrale il fatto che la preparazione è per il singolo paziente e non si riesce a mantenere il controllo che si può avere producendo lotti da milioni di pezzi, quindi per quanto il preparato magistrale sia ancora fondamentale resta comunque di qualità più bassa del prodotto industriale.

Per questo motivo è importante capire realmente quando serve e diventa così un fine gioco di equilibri, in cui si valutano i rischi legati alla preparazione, qual è il rapporto sicurezza/efficacia della sostanza e qual è la possibilità di fallire in questo contesto rispetto al valore aggiunto di avere quel determinato preparato.

Ad esempio si ipotizzi di dover preparare ad un paziente intollerante al lattosio delle cartine contenenti 1 mg di un certo p.a. perché in commercio esiste la specialità medicinale, la quale però contiene lattosio e il paziente non può prendere integratori: in questo caso il più grosso limite nell'allestimento è legato al dosaggio e all'uniformità di contenuto, ad esempio si potrebbe avere una bilancia non adatta a pesare 10 mg se si devono fare 10 cartine, quindi il principale rischio è l'uniformità di contenuto. In questo caso si devono bilanciare rischio (che in questo caso è la possibilità che il paziente possa ricevere alcune cartine da 3 mg e altre da 0.5 mg, con relativi problemi di efficacia e sicurezza) e beneficio, ovvero la salute del paziente.

L'allestimento dipende dalla singola situazione, perché se farmacista è attrezzato e può garantire i requisiti di qualità, allora il medicinale ha un valore aggiunto. Chiaramente se il medicinale esiste in commercio si deve avvisare il medico perché il prodotto industriale ha una qualità superiore.