Carcinoma esocrino del pancreas: anatomia, epidemiologia e terapia

Cenni di anatomia del pancreas esocrino

K PANCREAS ESOCRINO

• Il pancreas è una ghiandola eso-endocrina a localizzazione retroperitoneale disposta posteriormente allo stomaco; entra in rapporto con i grossi vasi, la C duodenale e la milza. Il pancreas è formato da 4 porzioni (testa, collo, corpo e coda) e possiede due dotti, il dotto principale o di Wirsung e il dotto accessorio o di Santorini, che sboccano nel duodeno
• Il pancreas svolge due principali funzioni:

1. secrezione esocrina per la digestione del cibo
2. secrezione endocrina per la regolazione metabolica

• Istologicamente il pancreas è caratterizzato da acini esocrini intervallati da isolotti endocrini (2% del parenchima pancreatico), le cosiddette isole di Langherans che contengono un gruppo di cellule endocrine-secernenti eterogenee: cellule a (glucagone), cellule ß (insulina), cellule 8 (somatostatina), cellule PP (polipeptide pancreatico), cellule D1 (VIP, polipeptide intestinale vasoattivo)
• Il pancreas esocrino è organizzato in acini, ogni acino è costituito da cellule acinari (contenenti i granuli di zimogeno > enzima inattivo) che sono connesse attraverso le cellule centro-acinari (probabili progenitori delle cellule acinari e duttali) alle cellule duttali (secernono acqua ed elettroliti) che formano i duttuli pancreatici. Le differenze morfo-funzionali tra le cellule acinari e quelle duttali è fondamentale nell'origine dei carcinomi pancreatici
• L'irrorazione del pancreas dipende dall'arteria pancreatico-duodenale superiore, dall'arteria splenica e dall'arteria pancreatico-duodenale inferiore
• L'innervazione è a carico del sistema nervoso autonomo. Le fibre simpatiche pre-gangliari originano nei mielomeri toracici, mentre le fibre parasimpatiche derivano dal nervo vago e dai nervi parasimpatici del plesso celiaco. L'interessamento da parte di una neoplasia pancreatica del ganglio celiaco può essere causa di problemi algici di particolare rilevanza

Epidemiologia del tumore pancreatico

• Nel 2017 in Italia il tumore del pancreas rappresentava circa il 3% di tutte le nuove diagnosi di neoplasie. Ad oggi l'incidenza si dimostra in crescita, soprattutto nel sesso maschile
• Nonostante la bassa incidenza rispetto a tutti i tumori, tale neoplasia rappresenta la quarta causa di morte nelle donne e la sesta negli uomini
• La prognosi è decisamente infausta: la sopravvivenza a 5 anni è dell'8%, mentre quella a 10 anni è del 3%. Questi dati fanno purtroppo riferimento al fatto che la neoplasia viene nella maggior parte dei casi diagnosticata tardivamente quando la malattia ha già interessato strutture vicine al pancreas oppure il paziente presenta già metastasi a distanza (al momento della diagnosi sono presenti metastasi ai linfonodi nell'80/90% dei casi)

Fattori di rischio per neoplasia pancreatica

• Fattori di rischio
• I fattori di rischio che aumentano il rischio di sviluppare una neoplasia pancreatica sono molteplici
• Il fumo di sigaretta è il fattore di rischio maggiormente associato al cancro del pancreas: esso è responsabile del 20/30% dei casi nel sesso maschile e del 10% dei casi nel sesso femminile. In sostanza il rischio per i fumatori è 2/3 volte maggiore rispetto ai non fumatori; generalmente con la sospensione del fumo questo rischio diminuisce, anche se lentamente
• Altri fattori di rischio sono:
  • obesità
  • ridotta attività fisica (sedentarietà)
  • elevato consumo di grassi saturi
  • mancanza di effetti protettivi che derivano dal consumo di frutta e verdura
  • consumo di alcool che ha tossicità diretta sul pancreas
• Le patologie d'organo associate alla comparsa di neoplasia sono:
  • pancreatite cronica (+10 volte il rischio)
  • diabete mellito (+1,5/2 volte il rischio)
  • pregressa gastrectomia (+3/5 volte il rischio)-
• Tra i fattori genetici associati va sottolineato come alcune sindromi tumorali familiari sono associate ad un aumentato rischio di sviluppare cancro pancreatico:
  • la sindrome di Peutz-Jeghers è quella che predispone maggiormente a cancro pancreatico (tale sindrome aumenta il rischio di 100 volte)
  • in caso di sindrome familiare con nevi atipici multipli e melanoma il rischio è 20/30 volte maggiore
  • in caso di mutazioni germline di BRCA2 la suscettibilità alla malattia è 3/10 volte aumentata
  • in caso di pancreatite ereditaria la probabilità di sviluppare il tumore è 10 volte maggiore
  • la sindrome di Lynch è anch'essa associata alla patologia tumorale

Anatomia patologica del pancreas

• Macroscopica: nella maggior parte dei casi i tumori insorgono dalla testa e dal corpo uncinato
• Microscopica: nel 90% dei casi l'origine è dalle cellule di rivestimento dei dotti pancreatici, il 10% restante origina invece dalla componente acinosa
• La neoplasia pancreatica si caratterizza per la presenza di una massa tumorale in cui la componente attiva è particolarmente piccola. Questo perché questa malattia è in grado di stimolare e mantenere un'ampia area di flogosi peri-tumorale intrappolata in un'abbondante matrice fibrosa che nell'insieme funge da microambiente protettivo nei confronti della patologia. Questa sorta di barriera rappresenta un vero e proprio meccanismo di difesa del tumore che rende difficile anche il trattamento farmacologico

Classificazione delle neoplasie epiteliali del pancreas

• In maniera semplificata le neoplasie epiteliali del pancreas vengono distinte in:
  • adenocarcinoma duttale (istotipo più frequente, circa 80%)
  • varianti dell'adenocarcinoma duttale (5%)
  • cistoadenoma sieroso (1%)
  • cistoadenoma mucinoso (1%)
  • neoplasia intraduttale papillare mucinosa (5%)
  • carcinoma a cellule acinari (1%)
  • pancreatoblastoma (1%)
  • neoplasia solida-pseudopapillare (1%)
  • neoplasie neuroendocrine (5%) > prognosi migliore rispetto a tutte le altre forme
• In riferimento all'adenocarcinoma cistico, la cancerogenesi è caratterizzata da un processo multistep che parte da una neoplasia benigna, la PanIN (neoplasia pancreatica intraepiteliale), che può evolvere ad adenocarcinoma. La PanIN rappresenta quindi una lesione precancerosa. In particolare: accumulo progressivo di mutazioni + rilascio di citochine pro-infiammatorie da parte dei macrofagi del microambiente tumorale > trasformazione dell'epitelio pancreatico (meccanismo di riprogrammazione) > formazione di cellule ductal-like -> lesioni tumorali benigne precancerose > neoplasia maligna Normal tissue Cancerous tissue Lumen of duct Duct epithelium Submucosa Normal PanIN-1A ! PanIN-1B PanIN-2 PanIN-3 Overexpression of Her-2/neu Inactivation of p16 Point mutations of K-ras Inactivation of p53. DPC4 and BRCA2 Tra le alterazioni che caratterizzano la progressione molecolare nell'adenocarcinoma duttale si può osservare come l'over-espressione di HER2/neu, le mutazioni puntiformi di K-RAS e l'inattivazione di p16 costituiscono dei fenomeni molto precoci. Al contrario l'inattivazione di p53 e le mutazioni somatiche di BRCA2 si verificano più tardivamente The genetic progression of pancreatic carcinoma

Vie di diffusione della neoplasia pancreatica

• Invasione locale degli organi viciniori
• Via linfatica
• Diffusione peri-neurale per coinvolgimento del ganglio celiaco
• Diffusione peritoneale che può favorire l'insorgenza di un quadro di carcinosi peritoneale > incarceramento dei visceri e alterazioni della motilità intestinale-
• Via ematica > il fegato rappresenta il sito metastatico principalmente coinvolto

Presentazione clinica della neoplasia pancreatica

• Una caratteristica peculiare della neoplasia pancreatica è che la sintomatologia associata è legata alla sede di insorgenza della stessa. Per cui è possibile distinguere la sintomatologia legata alla localizzazione alla testa e la sintomatologia legata alla localizzazione al corpo o alla coda
• I tumori della testa (sede più frequente di insorgenza) prevedono spesso dei sintomi tardivi: il paziente resta paucisintomatico per molti mesi e ne consegue un ritardo diagnostico in quanto non è facile sospettare la presenza di questa malattia che, quando si palesa, mostra già un certo grado di invasione. I principali segni e sintomi apprezzabili sono:
  • perdita di appetito (il paziente rifiuta il cibo) e perdita di peso
  • astenia
  • dolore epigastrico irradiato alla schiena (dolore a barra) che si attenua in posizione accovacciata
  • ittero (il coledoco passa attraverso il pancreas per sboccare a livello duodenale > compressione ab- estrinseco del coledoco) e segno di Courvoisier-Terrier (colecisti non dolente ma dilatata, quindi palpabile)
  • epatomegalia e steatorrea (queste riscontrate meno frequentemente)
• I tumori della coda (sede meno frequentemente interessata) sono ancora più difficili da identificare in fase precoce, tanto che alla diagnosi è già possibile riscontrare la presenza di metastasi. Anche in questo caso tra i sintomi si ritrovano:
  • calo ponderale
  • dolore epigastrico e alla schiena a cintura che peggiora con la posizione supina e impedisce il riposo notturno (per possibile coinvolgimento del ganglio celiaco)

N.B. In sostanza i principali segni/sintomi riscontrabili in un paziente con carcinoma pancreatico, indipendentemente dalla localizzazione, sono: calo ponderale, dolore e ittero

Diagnosi del carcinoma pancreatico

• Diagnosi
• Tutto parte dall'anamnesi e dall'esame obiettivo. In caso di sospetto clinico di carcinoma pancreatico si passa all'indagine strumentale
• La TC (sensibilità 70%, specificità 100%) rappresenta l'esame di prima scelta sia per la diagnosi differenziale sia per la stadiazione della malattia. Ad esempio con la TC è possibile valutare l'interessamento di linfonodi a distanza:
  • nodo di Virchow > segno non molto frequente ma nemmeno molto raro, si tratta di un linfonodo localizzato in sede sovraclaveare sinistra, patognomico di carcinoma gastrico avanzato e altre neoplasie del distretto addominale
  • segno di Mary-Joseph > linfonodo ingrossato a livello peri-ombelicale indicativo di malattia metastatica maligna come in caso di carcinosi peritoneale
• Circa 1/3 dei tumori con dimensioni < 2 cm spesso appaiono con aspetto isodenso e quindi risultano difficilmente identificabili; per questo motivo per la conferma si deve sempre ricorrere alla RM che rispetto alla TC ha una sensibilità maggiore (RM esame di approfondimento complementare alla TC). La RM è indicata anche nei pazienti con malattia resecabile per migliorare la stadiazione preoperatoria.
• L'ecografia potrebbe rappresentare uno strumento efficace ma il suo potere risolutivo viene condizionato dalla manualità dell'operatore, dall'entità di grasso addominale e dalla presenza o meno di meteorismo
• In determinate circostanze, quali per esempio il mancato utilizzo della TC, si può ricorrere all'esecuzione di un esame radiografico con ingestione di mezzo di contrasto per mettere in evidenza eventuali deformazioni della C duodenale, segno che deve far sospettare una patologia pancreatica (soprattutto carcinomi della testa del pancreas)
• La PET rappresenta un'indagine particolarmente utile soprattutto per valutare la presenza di lesioni metastatiche a distanza

N.B. Nonostante tutto l'approccio clinico e strumentale, la diagnosi deve essere sempre confermata dall'esame istologico

• L'approccio preferenziale per eseguire l'esame bioptico è l'ecografia endoscopica: si tratta di una tecnica basata sull'utilizzo di un endoscopio che presenta all'estremità un rilevatore di ultrasuoni. Tale metodica presenta un