Anti-lipidemici: metabolismo lipidico e terapia farmacologica

Anti-lipidemici

205 Anti-lipidemici

I fdr per le patologie coronariche secondo le linee guida dell'Expert Panel del 1993 sono: · età: uomini >45aa e donne >55aa oppure in menopausa precoce senza terapia sostitu- tiva con estrogeni · colesterolo HDL <35 mg/dL · familiarità per patologie coronariche, fumo, ipertensione, DM

Metabolismo lipidico

I lipidi nel plasma sono trasportati nel contesto di complessi macromolecolari chiamati lipo- proteine (un aumento delle quali determina iperlipoproteinemie o iperlipidemie. Iperlipemie identifica un aumento dei triglieceridi nel sangue). Le due principali conseguenze delle iperlipoprt sono pancreatite acuta e ATS. Le lipoprt che contengono apolipoproteina B100 veicolano i lipidi nelle pareti delle arterie. Le lipoprt aterogene possono essere a bassa densità (LDL), a densità intermedia (IDL), a densità molto bassa (VLDL) e lipoprt (a).

Le componenti caratteristiche nella placca sono le cellule schiumose che sono macrofagi tra- sformati e cell muscolari lisce ripiene di esteri del colesterolo fagocitati grazie ai recettori sca- venger.

Le lipoprt ad alta densità (HDL) svolgono numerose gunzioni antiaterogeni: allontanano il colesterolo dalla parete arteriosa e inibiscono l'ossidazione di lipoprt aterogene. Bassi livelli di HDL (ipo-a-lipoproteinemia) costituiscono un fdr indipendente di malattia coronarica.

Il fumo di sigaretta è il maggiore fdr per la malattia coronarica ed è associato a diminuzione dei livelli di HDL.

Le lipoprt sono particelle sferiche con una regione centrale idrofobica che contiene esteri del colesterolo e trigliceridi. Colesterolo non esterificato, fosfolipidi e apoprt circondano la parte cen- trale. Alcune lipoprt contengono prt B a PM enorme: B48 prodotta dall'intestino e si trova nei chilomicroni e derivati, e la B100 sintetizzata nel fegato e trovata nelle VLDL e nei loro residui, nelle LDL e nelle Lp (a).

I chilomicroni si formano nell'intestino e trasportano triglicerigi di origine alimentare, cole- sterolo non esterificato ed esterificato. I chilomicroni transitano nel dotto toracico verso il torrente circolatorio. I trigliceridi vengono rimossi dai tessuti extraepatici grazie alle lipasi lipoproteiche (LPL). I lipidi di superficie e le piccole apoprt sono trasferiti alle HDL. Ciò che rimane viene in- globato nelle cell parenchimali epatiche con meccanismi di endocitosi mediata da recettore.

Le VLDL sono secrete dal fegato e trasporttano i trigliceridi ai tessuti periferici. I trigliceridi delle VLDL sono idrolizzati da LPL e danno luogo ad acidi grassi liberi e trasformandosi in IDL alcune delle quali vengono captate dal fegato, altre convertite ad LDL con ulteriore rimozione di trigliceridi dalla lipasi epatica. Gli esteri dele coloesterolo del nucleo delle LDL vanno incontro a idrolisi con formaizone di colesterolo libero per la sintesi delle membrane cellulari. Alle cell viene fornito anceh colesterolo di nuova sintesi grazie alla HMG-CoA-reduttasi i cui livelli sono regolati dal contenuto di colesterolo nella cell a livello trascrizionale così come l'espressione dei recettoir per le LDL.206

Anti-lipidemici e HDL

Le HDL sono secrete dal fegato e dall'intestino. La maggior parte dei lipidi viene dai mono- strati di superficie di chimilomicroni e VLDL. Assumono colesterolo anche dai tessuti periferici (il colesterolo in eccesso è portato via ed esterificato grazie ad LCAT o colesterolo aciltransferasi con formazione delle HDL di maggiori dimensioni). Gli esteri del colesterolo sono poi trasferiti alle VLDL, IDL e LDL grz alla CEPT o prt di trasporto degli esteri del colesterolo.

Trigliceridi: la concentrazione plasmatica è considerata normale quando <200mg/dL. È bor- derline per valori compresi tra 200-400mg/dL. È alta per 400-1000mg/dL ed è molto alta per >1000mg/dL.

La relazione tra ipertrifliceridemia e ATS non è noto. Il rischio maggiore è per le pancreatiti.

Se c'è una ipertrigliceridemia isolata non accompagnata a ipercolesterolemia la Terapia è: dieta ipolipidica, esercizio fisico e restrizione alcolica.

Le ipertrigliceridemie isolate sono molto rare, in genere si associano ad ipercolesterolemia, quindi si trattano entrambe inibizialmente con una dieta ipolipidica e se necessario con la terapia farmacologica.

Terapia farmacologica

Resine leganti i sali biliari

Sono disponibili due molecole:

• colestiramina (non solubile in H2O ma molto igroscopica)
• colestipolo cloridrato (idrosolubile e molto igroscopico).

Dal punto di vista chimico sono resine che legano anioni. In condizioni fisiologiche il 95% dei sali biliari secreti nel lume intestinale è riassorbito e riutilizzato. Queste resine legano gli acidi biliari scambiando ioni Cl- con cariche negative presenti sugli acidi biliari. L'azione ipocolestero- lemizzante è dovuta al fatto che le resine, somministrate per os, non sono assorbite e restano nel tenue. In questo modo legano gli acidi biliari, ne impediscono il riax, obbligando l'epatocita ad usare nuove molecole di colesterolo per la neosintesi degli acidi biliari. Inoltre l'epatocita aumenta anche i livelli dei recettori per le LDL per captare più colesterolo dal circolo (effetto compensatorio favorevole) e l'attivazione dell'HMG-CoA reduttasi per aumentare la neosintesi di colesterolo (ef- fetto compensatorio sfavorevole).

I livelli di LDL colesterolo possono diminuire dal 10 al 35% a seconda della dose. Le usiamo nei pz con ipercolesterolemia primaria.

A livello sistemico non hanno praticamente effetti in quanto non sono assorbiti. Danno pro- blemi a livello intestinale: stipsi (aumentare l'apporto di liquidi per evitare occlusioni intestinali), nausea, vomito, crampi addominali e soprattutto la compliance del pz è molto scarsa.

C'è una interazione di tipo farmacocinetico perché le resine legano farmaci con carica nega- tiva (anticoagulanti orali, diversi classi di vit, glicosidi cardioattivi, diuretici, BB, antibiotici) e ne impediscono l'ax. È importante avvertire il pz di prendere i farmaci almeno 1h prima o 4h dopo l'ingestione delle resine.207

Anti-lipidemici: Derivati dell'acido fibrico

Clofibrato e Gemfibrozil. Sono una famiglia di farmaci dei quali il capostipite è il clofibrato. Non sono molto usati in monoterapia perché è stato dimostrato che riducono di circa il 9% la co- lesterolemia, ma non riducono il rischio di accidenti cvasc. Si ritiene che i fibrati agiscano princi- palmente come ligandi di un recettore nucleare regolatore della trascrizione, il recettore a attivato proliferatore dei perossisomi (PPARa). I Fibrati attivano il PPARa e modulano l'espressione di molti geni, quali: apolipoproteine A-I e A-II, Lipoproteina lipasi (LPL) a livello endoteliale (con conseguente aumento di pre-6-HDL coinvolta nel trasporto inverso di colesterolo) e Inibisce la apolipoproteina C-III che è un inibitore della LPL.

Competono con acidi grassi e loro derivati. In conseguenza hanno un alto impatto su TG (40%) ed HDL (10%); basso impatto su LDL (0-10%).

In seguito a somminitrazione di clofibrato si ottiene una riduzione dei livelli di VLDL, un modesto aumento delle HDL e un effetto variabile sulle LDL. Sembra che l'effetto sulle VLDL sia dovuto ad un aumento di attività dell'enzima lipoproteinlipasi. In alcuni pz la somministrazione di clofibrato determina un aumento significativo delle LDL, perché l'aumentato catabolismo delle VLDL determina un aumento dei livelli di IDL e quindi di LDL.

Tutti i farmaci della famiglia sono ben assorbiti per os. Si legano per il 95% con l'albumina plasmatica. Sono generalmente ben tollerati, con scarsi effetti collaterali gint.

Va fatta attenzione alla competizione con altri farmaci (es anticoagulanti orali) per i siti di legame alle prt plasmatiche.

Effetti collaterali dei fibrati

Disturbi gastrointestinali, Orticaria, Alopecia, Anemia, Impotenza, Miositi e sindromi influen- zali (se associati a statine controllare periodicamente CPK) E Calcoli biliari (clofibrato). Controin- dicati in pazienti con insufficienza renale o epatica.

Statine

Le statine (inibitori dell'HMG-COA-reduttasi) sono composti strutturalmente analoghi dell'HMG-CoA (3-idrossi-3-metilglutaril-CoA) e sono i farmaci più efficaci per ridurre le LDL. Ap- partengono a questa classe: lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, simvasta- tina e rosuvastatina. Diminuiscono anche lo stresso ossidativo e la flogosi vasale con aumento della stabilità delle lesioni ATS. Bloccano competitivamente la sintesi del colesterolo epatico ini- bendo l'azione dell'enzima. Negli studi in vitro è stato visto che trattando le cell con le statine dapprima i livelli dell'enzima venivano ridotti ma nei giorni successivi tornavano gradualmente a livelli normali. Questo fenomeno sembra sia dovuto all'intervento di meccanismi compensatori come: un aumento dei livelli di mRNA per l'enzima fino a 12 volte; un aumentata velocità di tra- scrizione del mRNA in prt e una diminuita velocità di degradazione della prt.

Probabilmente nell'epatocita in vivo questi meccanismi di compenso non sono così efficaci e completi e quindi nell'uomo si assiste ad una significativa riduzione oltre il 20% dei livelli di cole- sterolo nei sgg trattati con statine. Da epatociti ottenuti con biopsie di sgg in trattamento con pra- vastatina si è infatti osservato che l'attività dell'enzima (che media la prima tappa obbligata nella sintesi degli steroli) è aumentata per aumento di sintesi ma soprattutto si ha un aumento fino al208

Anti-lipidemici: Meccanismo d'azione delle statine

180% dei livelli di recettori per le LDL. Questo avviene perché sulla regione promoter dei geni che codificano per l'enzima e per il recettore delle LDL si hanno sequenze chiamate SRE (sterol re- sponse elements) che, quando sono occupate dal colesterolo reprimono la trascrizione dei geni stessi. In seguito alla diminuzione del colesterolo intracell, viene meno l'inibizione della trascri- zione e i geni vengono trascritti e tradotti in prt.

L'aumento del recettore LDL è importnte perché permette una maggiore captazione di cole- sterolo circolante, che viene internalizzato nell'epatocita. Gli aumentati livelli di recettori per le LDL sembra aumenti anche la rimozione dal circolo di IDL e parzialmente di VlDL, rimuovendo i precursori delle LDL e quindi ulteriormente il colesterolo circolante.

Inoltre in molti soggetti si ha riduzione delle VLDL fino al 25%: la riduzione di colesterolo sembra inibire la sintesi di Apo B100, aumenta la loro rimozione da parte del fegato dal circolo.

Quindi per quanto riguarda i livelli di lipoprt avremo:

• riduzione delle LDL;
• riduzione dei livelli e della concentrazione di colesterolo delle VLDLD;
• aumento del 8-10% delle HDL
• nessun effetto sulla Lp (a).

Classificazione delle statine

Le statine vengono distinte in:

• I generazione:
  • Mevastatina (è la prima sostanza scoperta, è stata isolata da colture di specie di penicillum non in vendita in IT)
  • Lovastatina (analogo della precedente con in più un gruppo metile. Isolata da colture di Aspergillus. Molecola lipofila con emivita di 2-3h. Non in vendita in IT)
  • Pravastatina (analogo della prima con un gruppo idrossilico. Idrofila, emivita di 1 h)
• II generazione:
  • Simvastatina (semisintetica chimicamente modificata, molto simile alla lo- vastatina)
• III generazione:
  • Fluvastatina (molecola sintetizzata chimicamente. Idrofila. Breve tx)
• IV generazione:
  • Atorvastatina (sintetica. Lipodila. Lunga emivita: 13-16h)
  • Cerivastatina (sintetica. Idrofila. Emivita 2-3h. È circa 100 volte più potente rispetto ad altre statine. Ritirata dal commercio perché si sono manifestati casi di rabdomiolisi mortale per sovradosaggio o per l'associazione con altri far- maci ipocolesterolemizzanti tipo fibrati).

La scelta iniziale fra le diverse molecole dipende dal grado di diminuzione della colesterole- mia si vuole raggiungere. Ad es una dose giornaliera di 10 mg di lovastatina riduce le LDL di circa il 22% mentre per l'Atorvastatina siamo al 40% circa.

Le statine sono somminsitrate per os ed hanno un assorbimento variabile. Ad es la simvasta- tina ha l'85% di assorbimento, la pravastatina il 30% e la fluvastatina è assorbita quasi completa- mente. Hanno tutte un esteso effetto di primo passaggio che per la lovastatina e la simvastatina serve per dare origine al farmaco attivo. Sono strettamente legate alle prt plasmatiche.