Genetica medica: aggregazione familiare, rischio e diagnosi prenatali

Aggregazione Familiare e Rischio Relativo

Genetica medica, Lezione 12, 07/05/2024
Prof. Michele Rubini
AGGREGAZIONE FAMIGLIARE E RISCHIO RELATIVO
Rischio di Ricorrenza
in dipendenza dela severità fenotipica del probando
Al di là degli studi sui gemelli, che comunque sono rari, ancora più raro è
il caso in cui nelle famiglie si manifestano patologie in più di un parente.
Qui abbiamo un caso, di palatoschisi, unico caso della famiglia. Bisogna
osservare se c'è aggregazione tra i componenti della famiglia, cioè se la
RR = 2.5%
componente genetica è presente allora avremo un rischio aumentato. Il fatto
RR aumenta con la gravità
Labioschisi unkatersie
della patologia
Il Rische & Ricorrenza & tarto pui
alto quanto più severo è il fenotipo
RR = 4.6%
dinice del fratello affetto
di avere in famiglia un soggetto affetto da questa patologia dice se sia
Labiopalatoschisi bilaterale
affetto per caso (con la stessa frequenza che si ha nella popolazione). La
domanda da porre è se un altro membro della famiglia, un figlio, un fratello, uno zio svilupperà la patologia
con la stessa probabilità della popolazione generale o con probabilità più alta. Se la probabilità sarà più alta si
parlerà di aggregazione, mentre il rischio relativo À è il rapporto tra
Rischio Relativo (A) nei consanguinei del probando affetto da nsCL/P
la frequenza negli affetti tra consanguinei rispetto alla frequenza
degli affetti nella popolazione generale.

In questo caso, la sorella ha un rischio relativo, ha 40 volte in più di
probabilità di nascere con palatoschisi, stessa cosa per i figli, hanno
un rischio di 35 volte. Più aumenta il grado di parentela più cala il
rischio relativo quindi più si va a ritroso nell'albero genealogico.
2=7
2 = 40
1 = 3
2= 35
ischio Relativo (2.): rapporto tra l'incidenza negli esposti e l'incidenza nei non-esposti

Rischio di Occorrenza e Ricorrenza

Rischio di occorrenza e rischio di ricorrenza
Se nessuno in famiglia è affetto, potenzialmente tutti i nuovi casi potrebbero diventarlo, il rischio di
occorrenza è ciò che si stabilisce contando la frequenza degli affetti sulla popolazione generale, in particolare
la palatoschisi è congenita, ci sono circa 6 milioni di casi, cioè 1 su 1000 persone.
Il rischio di ricorrenza è il rischio di avere malattie dopo che c'è stato un altro caso in famiglia. Cioè, quando
abbiamo un soggetto affetto, e abbiamo una nuova gravidanza (non sappiamo se il figlio sarà affetto o meno),
il fatto di avere un soggetto malato in famiglia modifica quello che sarebbe stato un
Rischio di Ricorrenza
in dipendenza del numero di consanguinei affetti
rischio di occorrenza.
Più la famiglia ha dei soggetti affetti, più aumenta la probabilità di figli affetti, per
cui ad esempio se un solo genitore è affetto, la probabilità che il figlio nasca malato
è del 3%; come si può vedere dalla tabella, 2 fratelli affetti, il rischio aumenta
dell'8%, se tutti e due i genitori sono affetti il rischio relativo sarà aumentato mentre
il rischio di ricorrenza aumenta del 4%.
?
Parenti affetti
RR
2
nessuno
0.1%
1
Rischio di occorrenza
1 fratello
3%
1 genitore
3%
30
1 genitore + 1 fratello
11%
110
2 fratell
8%
80
Rischio di ricorrenza
2 genitori
34%
340
1 genitore + 2 fratelli
19%
190
1 fratello + 1 zio
6%
1Il rischio aumenta all'aumentare della gravità della patologia, se l'affetto ha una patologia con gravità
bassa, cioè, palatoschisi semplice/unilaterale, il rischio di ricorrenza è del 2,5%, se invece l'affetto ha fenotipo
multilaterale, si presume che il numero di geni malati sia maggiore, e quindi il rischio che questi geni siano
condivisi anche dal fratello, il rischio di ricorrenza diventa 4,6%. Non conta solo quanti siano i parenti affetti
dalla patologia ma anche quanto severamente sono affetti, più grave è la malattia e più probabilità ci sarà che
questa si manifesti in più parenti.
Un altro aspetto del rischio di ricorrenza è che questo aumenta al diminuire della patologia nella
popolazione: tanto più è rara, tanto più elevato è il rischio di ricorrenza tra i fratelli.

Modello Soglia e Fattori di Suscettibilità

Modello soglia
Il modello soglia si assume nella popolazione generale per valutare
la suscettibilità a dare la patologia. Questo modello prende in
considerazione che, che ognuno di noi abbia un certo carico di fattori
di suscettibilità della patologia. Nella maggior parte della
popolazione ci sono soggetti che hanno un numero medio di fattori
di rischio, altri hanno pochi altri ancora hanno tanti fattori di rischio.
Per suscettibilità si intende questa somma dei vari fattori che si
distribuisce sulla curva gaussiana.
Fattori di suscettibilità per naCL/P
· Sia genetici che ambientali
. Basso effetto fenotipico di ciascun fattore
No. of individuals in population
* La schisi compare solo dopo che
Faccumulo ha superato una ipotetica
soglia
Clef
-
teturi di suscam baila
m
Questo modello a soglia, sempre riferendosi al caso della palatoschisi, un soggetto potrebbe avere dei carichi
di fattori di suscettibilità fino ad un certo punto e avere un fenotipo sano, però appena passa la soglia la malattia
si manifesta. Per andare oltre questa soglia, non bastano dei fattori di suscettibilità genetici ma anche fattori di
rischi ambientali.
Ciò che succede in una famiglia dove c'è un affetto da malattia è che la curva si
sposta a destra rispetto alla curva della popolazione generale, e questo
spostamento è tanto maggiore quanto più basso è il grado di parentela. Più si va
a destra e più si avrà probabilità di sviluppare la malattia perché si supera il valore
soglia. La frequenza con cui si avranno soggetti affetti nella famiglia è data
dall'integrale di questa curva gaussiana.
POPOLAZIONE GENERALE
SCETTIBILITÀ GENETICA MEDIA
HUISCETTIBILITA GENETICA MEDIA
1
Un altro aspetto, quando la patologia colpisce i due sessi è che il rapporto tra questi due non è sempre 1. Nel
caso della palatoschisi sono più frequenti i maschi 60% in più rispetto alle femmine. Tanto più la patologia
in un certo sesso è rara tanto più aumenta il rischio tra parenti.

Influenza dei Fattori Ambientali

L'influenza dei fattori ambientali
Oltre ai geni sull'eredità, nelle malattie multifattoriali concorrono anche i fattori a rischi ambientale. Spesso
questi fattori a rischio ambientale sono legati a stile di vita, come ad esempio l'eccessivo consumo di alcol in
gravidanza, fumo, carenze vitaminiche (del gruppo B9, i folati). Se si tracciasse una linearità tra componenti
2genetiche (distrofia di Douchenne o Fenilchetomuria) e ambientali (es .: scorbuto) vedremmo che il grosso
delle patologie multifattoriali si trovano in mezzo. Gli affetti ambientali sono in grado di spostare la soglia a
destra o sinistra, riducendo o aumentando gli affetti.

Studi di Associazione Caso-Controllo

Studi di associazione caso-controllo
Dal punto di vista pratico per studiare le malattie multifattoriali, si
possono usare studi di associazione. In questi studi di viene studiato
come un certo gene produce una certa suscettibilità alla malattia, se
invece non si conosce un gene si individuano dei marcatori che tendono
a segregare insieme alla malattia.
Dipende dal marcatore genetico che si utilizza, se il marcatore genetico
è vicino a geni che danno suscettibilità alla malattia sarà maggiore la
condivisione degli stessi genotipi tra i due affetti.
Studi di Associazione Caso-Controllo
fenotipo
malat
san
y
n
200
100
300
genotipo
N
800
900
1700
In studi prospettivi (Randomized clinical trials, cohort studies):
Rischio Relativo (RR) = Risk Ratio
a / (a+b)
RR
= 1,42
c/ (c+d)
se la condizione è rara: a+b=b, c+d=d >>> RR=OR
Gli studi più efficaci non sono quelli sui fratelli ma sono quelli su
Haemophilia
Osteogenesis imperfecta
Duchenne
Lip/Palate
Cleft Patate
muscular dystrophy
Rheumatoid Arthritis
Tuberculosis
Diabetes
una popolazione di controllo, e sono chiamati studi di
GENETIC
ENVIRONMENTAL
associazione. Non tengono conto del genotipo ma dei singoli alleli
che vengono trasmessi alla discendenza. Quando parliamo di casi
Spina bifida
Scurvy
Ischaemic heart disease
Phenylketonuria
Galactosaemia
Ankylosing spondylitis
Club foot
Pyloric stenosis
Dislocation of hip
e controlli, si può vedere in una popolazione generale 2 gruppi: uno
affetto da patologia e un gruppo sano. Si vanno a testare tante
variabili genetiche fino a trovarne una che si concentra tanto negli affetti e poco nei sani. In pratica si guarda
se il genotipo, si distribuisce all'interno degli affetti; quindi, quanti tra gli affetti portano il genotipo e quanti
tra i sani non lo portano. L'incidenza all'interno dei portatori di un certo genotipo è data da a/a+b, a sul totale
di sani e affetti, mentre l'incidenza di chi non porta il genotipo è data da c/c+d. Se i due rapporti hanno risultato
uguale allora il genotipo si distribuisce egualmente nei sani e negli affetti.
Esempio: si prendano 1000 affetti e 1000 sani: 200 tra gli affetti portano il genotipo che si vuole testare, il
resto non lo porta; nei sani 100 portano il genotipo da testare e 900 non lo portano.
Questo equivale a:
- Incidenza tra i portatori del genotipo: a / (a+b) =0,66
- Incidenza tra i non-portatori del genotipo: c / (c+d) =0,47
Quindi sono diversi. Se si fa il rapporto tra i due valori, si ottiene il rischio
Studi di Associazione Caso-Controllo
fenotipo
malati
sani
>
n
genotipo
200
100
300
N
800
900
1700
Incidenza tra i portatori del genotipo = a / (a+b) = 0,666
Incidenza tra i non-portatori del genotipo= c / (c+d) = 0,470
relativo RR.
Il rischio relativo può essere:
- Uguale a 1: non c'è nessuna relazione tra genotipo testato e la
condizione
- Diverso e maggiore di 1: il genotipo da un rischio
- Minore di 1: il genotipo da un rischio inverso, cioè da protezione
Studi di Associazione Caso-Controllo
fenotipo
matan
san
Y
genotipo
Y
0
a+b
no-genotipo
N
€
c+d
In studi prospettivi (Randomized clinical trials, cohort studies):
Rischio Relativo (RR) - Risk Ratio
a / (a+b)
RR
c/(c+d)
se la condizione è rara: a+b=b, c+d=d >>> RR=OR
3
no-genotipo
no-genotipoIl rischio relativo è quindi un parametro che si usa negli studi caso-controllo
prospettici, che studiano un insieme di dati dove si andrà a valutare la casistica
dal punto di vista del genotipo e infine si osserva se in questi dati ci sono soggetti
che diventano affetti o no. Nell'esempio, il rapporto era 0,66/0,47=1,42 significa
che essere portatori di questo fenotipo aumenta del 42% il rischio di avere
patologie.
Studi di Associazione Caso-Controllo
fenotipo
malat
sani
y
n
Y
a
b
a+b
genotipo
N
no-genotipo
d
c+d
Incidenza tra i portatori del genotipo = a / (a+b)
Incidenza tra i non-portatori del genotipo= c / (c+d)
Negli studi retrospettivi invece, si parla di una casistica già terminata, si ha un gruppo di dati già raccolti, dove
i soggetti sono già affetti o sani, il parametro che si utilizza è out ratio OR. Come si calcola OR: si prenda
come esempio la stessa casistica precedente, il rapporto tra i prodotti delle diagonali: OR= axd/bxc l'out ratio
può avere i seguenti valori:
- 1: non c'è rischio
- >1: genotipo associato ad un rischio di patologia
- < 1: protettivo (per calcolo su errore standard e di intervalli di confidenza al 95%)

Transmission Disequilibrium Test (TDT)

Transmission disequilibrium test
Nel caso dello studio di malattie congenite, non è conveniente utilizzare il
modello caso-controllo, bensì studiare il genotipo dei genitori.
Trasmessi e non trasmessi saranno in numero uguale, quanto più ci sarà una
differenza tra alleli trasmessi e non trasmessi, il rapporto cambierà.
Transmission Disequilibrium Test
GA
GA
NT T
NT T
A A
ši valuta (con statistica x2) se la % di trasmissione di un allele
la genitore a figlio è diversa da quella dovuta al caso (50%)
T = nº alleli trasmessi
NT = nº alleli non-trasmessi
€
Utilizzando il Transmission Disequilibrium Test TDT, a differenza dell'OR,
se la % di trasmissione di un allele da genitore a figlio è diversa da quella
X21 = (T-NT)2/(T+NT)
Spielman et al., 1993 Am J Hum Genet 57:506-516
dovuta al caso, si calcola la differenza tra trasmessi e non trasmessi al quadrato
sul totale: X2=(T-NT)2/(T+NT). Facendo questo calcolo si può ottenere una stima di come quell'allele è
associato alla patologia o non lo è. Esempio: se i genitori trasmettono G o A in maniera differente ai soggetti
affetti, vuol dire che questa variante non c'entra niente con la patologia, se si trasmette un allele più dell'altro
allora in qualche modo questo non c'entra con la patologia.
Studi di Associazione Caso-Controllo
fenotipo
malati
sani
y
n
Y
a
b
a+b
N
c
d
c+d
In studi retrospettivi:
Odds Ratio (OR)
axd
OR -
bxc
errore standard: es = \ 1/a + 1/b + 1/c + 1/d
limiti di confidenza al 95%: In (OR) ± 1,96 x es
95% C.I. = EXP(LN(OR) +1.96*(RADQ(1/(a)+1/b+1/(c)+1/d)))
Si va a vedere quante volte A viene trasmesso e quante volte no.
Facendo il calcolo, si conta che sono stati trasmessi 20 volte e non trasmessi
4 volte, utilizzando la formula del TDT si otterrà che X2=10,68. Vuol dire
che la probabilità di avere 20 trasmissioni dello stesso allele su 24 casi è di
11/10.000, cioè 1,1 per 1000.
Questo test è stato utilizzato in passato per studiare malattie multifattoriali,
per la palatoschisi si utilizzano geni che sono implicati o nello sviluppo del
labbro e del palato, o geni legati al metabolismo, oppure geni che sono
4
genotipo
no-genotipo