La ghiandola tiroide: struttura, funzione e patologie, Università San Raffaele

Università San Raffaele Roma

Docente Barbara Picconi

Lezione

La ghiandola tiroide

Obiettivi di questa lezione

1. Struttura e posizione della ghiandola tiroidea
2. Formazione e rilascio degli ormoni tiroidei
3. Ruolo del corretto introito di ioduro alimentare
4. Funzione fisiologia degli ormoni tiroidei
5. Esempi di patologie causate da disfunzioni tiroidee

La ghiandola tiroide

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Ghiandola tiroidea

Peso: 20gr Formata: da due lobi destro e sinistro separato dall'istmo Posizione: davanti la trachea 3 peculiarità: 1) Unica ghiandola palpabile 2) Ha bisogno di un micronutriente, lo ioduro, per formare i suoi ormoni (T3 e T4) 3) Immagazzina in un sito extra-cellulare, colloide, del materiale proteico. Nella colloide è immagazzinata la tireoglobulina: proteina con struttura primaria contenente la tetraiodotiroxina (T4 o tiroxina) e triiodotironina (T3). I follicoli sono formati da: tireocita (o cellula follicolare) e colloide. Le cellule C (parafollicolari): producono calcitonina importante nell'omeostasi dell'osso e dello ione Calcio.

Struttura della ghiandola tiroide

- Istmo Lobo sinistro 2 Follicolo Lobo destro Cellula follicolare Cellula parafollicolare (cellula C) Colloide Capillare sanguigno Eritrocita 2018 Edra S.p.A. La ghiandola tiroide 3 di 11

Ormoni tiroidei attivi: T3 e T4

Tiroxina (T4) (3,5,3',5'-tetraiodo-L-tironina)

-lodio I I H H HO B O A C-C-COOH H NH2 I I Spina dorsale peptidica della molecola di tireoglobulina (Tg) AA AA I I H C=0 Successivamente, all'interno dei lisosomi della cellula HO B 0 A C-C-H H NH I I follicolare, gli enzimi taglieranno i due legami peptidici mostrati, rilasciando T4. Aminoacido AA @ 2018 Edra S.p.A. Forma T3 inversa non attiva HO B A -C-C-COOH H NH2 I

Triidotironina (T3) (3,5,3'-triiodo-L-tironina)

I I H H I I HO B C A C-C-COOH - H NH2 I

T3 inversa (rT3) (3,3',5'-triiodotironina)

I I H H 2 gruppi benzilici iodati La ghiandola tiroide 4 di 11

Sintesi di T3 e T4 stimolata da TSH

Ipotalamo TRH adenoipofisi TSH-> follicolo tiroideo

Via di trasformazione dello ioduro in iodio molecolare

1. Ingresso dello Ioduro (I-): NIS (SLC5A5) sinporto con il Na2+
2. I- esce nella colloide: attraverso la pendrina* (antiporto Cl/I- )

La perossidasi tiroidea (TPO) converte: I- + H202 in Iº (iodio) H2O2 prodotta dalla dual-ossidasi 2 (DUOX2) Ora lo (1º molecolare) è pronto per legarsi alla tireoglobulina. *Mutazione della pendrina o carenza di Iodio: gozzo, ipotiroidismo con gozzo, cretinismo

1. Intrappolamento: il TSH aumenta l'attività di un cotrasportatore (NIS) Na/I sulla membrana basolaterale della cellula del follicolo tiroideo. Ne consegue un'aumentata azione di intrappolamento di iodio: il rapporto fra lo iodio nel tessuto tiroideo e il plasma sanguigno (il cosiddetto rapporto tiroide/siero o T/S) aumenta in condizioni di elevati livelli di TSH.

Catena principale della tireoglobulina COO 2 I (loduro) *H3N-C-H HO -CH2 Lo ioduro, attraverso la pendrina, viene riversato nel lume follicolare. Parallelamente la cellula follicolare secerne la tireoglobulina (Tg). La perossidasi tiroidea (TPO) sulla superficie luminale della vescicola 2Na+ CH2 secretoria ossida I- in Iº. Questa reazione richiede H2O2, fornito dalla DUOX2. NIS (SLC5A5) HO- - CH2 Sintesi della tireoglobulina lodio IT Tirosina HO- CH 1º (lodio) I (loduro) DIT MIT TPO HO .CH H2O24 Vescicola endocitica MIT TÁ Deiodinasi HO CH2 3 T3 Iodinazione: la stimolazione da TSH induce anche la iodinazione della tireoglobulina nel lume follicolare. CH MIT Endocitosi: il TSH stimola l'endocitosi della tireoglobulina iodinata nelle cellule follicolari dalla colloide tiroidea. Secrezione: il TSH stimola la secrezione di T4 e T3 in circolo facilitata attraverso i trasportatori MCT8. T4 4 HC CH 8 6 H2 3 Proteolisi: il TSH stimola la proteolisi della tireoglobulina iodinata, formando T4 e T3 nel lume del lisoendosoma. Iperplasia: infine, il TSH esercita un effetto di fattore di crescita, stimolando stimolando il trofismo cellulare. HC e Deidroalanina HO CH2 Lume follicolare T3 inversa T3 (rT3) Cellula follicolare Sangue La ghiandola tiroide 5 di 11 Spazio interstiziale 0 5 7 HC Vescicola endocitica DIT TA Endocitosi T3 MCT8 (SLC16A2) (0 Colloide DUOX2 12 Vescicola secretoria Pendrina (SLC26A4) OH X HO CH2 HO- CH2 Coniugazione: l'azione del TSH stimola la coniugazione delle tirosine iodinate a formare T4 e T3 legate alla tireoglobulina. HO- CH

Sintesi tireoglobulina

Sintesi tireoglobulina: nel reticolo endoplasmatico della cellula follicolare raccolta in vescicole Esocitosi nella colloide

1. Iodinazione della catena di tireoglobulina: MIT e DIT
2. Coniugazione di tirosine iodinate: T3 e T4 legate alla tireoglobulina (2 DIT danno T4, 1 MIT + 1 DIT danno T3)
3. Endocitosi nel follicolo
4. Proteolisi: formazione di MIT, DIT, T3 e T4 liberi
5. T4 deiodato a T3 nel follicolo e successiva fuoriuscita attraverso trasportatore specifico, e immissione nel circolo sanguigno

Iperplasia: TSH compie anche un aumento trofico delle cellule follicolari.

1. Intrappolamento: il TSH aumenta l'attività di un cotrasportatore (NIS) Na/I sulla membrana basolaterale della cellula del follicolo tiroideo. Ne consegue un'aumentata azione di intrappolamento di iodio: il rapporto fra lo iodio nel tessuto tiroideo e il plasma sanguigno (il cosiddetto rapporto tiroide/siero o T/S) aumenta in condizioni di elevati livelli di TSH.

Catena principale della tireoglobulina COO 2 [ (loduro) H3N-C-H HO -CH2 Lo ioduro, attraverso la pendrina, viene riversato nel lume follicolare. Parallelamente la cellula follicolare secerne la tireoglobulina (Tg). La perossidasi tiroidea (TPO) sulla superficie luminale della vescicola secretoria ossida I- in Iº. Questa reazione richiede H2O2, fornito dalla DUOX2. 2Na+ CH, NIS (SLC5A5) HO- CH2- O della tireoglobulina OH lodio DIT Tirosina HO- CH- 1º (lodio) I (loduro) DIT MIT MCT8 (SLC16A2) 0 DUOX2 HO -CH2 H2O2 Vescicola endocitica MIT TÁ Deiodinasi HO CH2- 3 T3 Iodinazione: la stimolazione da TSH induce anche la iodinazione della tireoglobulina nel lume follicolare. CH2 MIT Endocitosi: il TSH stimola l'endocitosi della tireoglobulina iodinata nelle cellule follicolari dalla colloide tiroidea. Secrezione: il TSH stimola la secrezione di T4 e T3 in circolo facilitata attraverso i trasportatori MCT8. T4 4 HO CH. 8 Coniugazione: l'azione del TSH stimola la coniugazione delle tirosine iodinate 13 Proteolisi: il TSH stimola la proteolisi della tireoglobulina iodinata, formando T4 e T3 nel lume del lisoendosoma. Iperplasia: infine, il TSH esercita un effetto di fattore di crescita, stimolando stimolando il trofismo cellulare. a formare T4 e T3 legate alla tireoglobulina. H- Deidroalanina HO CH Lume follicolare T3 inversa T3 (rT3) Cellula follicolare Spazio interstiziale Sangue HO CH HO CH Sintesi Pendrina (SLC26A4) Vescicola secretoria ...... TPO A DIT 4 Endocitosi / T3 Vescicola endocitica o 5 7 HO 6 H2C HC CH2 e La ghiandola tiroide 6 di 11 )2

Trasporto nel circolo sanguigno di T3 e T4

Trasporto nel circolo sanguigno di T3 e T4 fino al tessuto target Il 99,5% è legato alla TBG (globulina legante la tiroxina). L'attività di 5'/3' mono- deiodinasi elimina 5' iodio, convertendo T4 in T3. Involucro nucleare T3 Recettore per gli ormoni tiroidei Azioni T3 Recettore X per i retinoidi (RXR) > Enzimi gluconeogenici 3'/5'-monode- iodinasi 1 Enzimi della catena respiratoria Gene > Catena pesante della miosina MCT8 (SLC16A2) Trascrizione genica TA Elemento di risposta tiroideo (TRE) > Recettori ß-adrenergici mRNA > Molti altri T4 Plasma sanguigno Citosol Nucleo Il 99,98% è legato a TBG. T4 e T3 entrano nella cellula o per diffusione facilitata o per trasporto mediato da carrier. @ 2018 Edra S.p.A. La ghiandola tiroide 7 di 11 - TGB: globulina legante la tiroxina - Albumina - TTR: transtiretina Una volta sul tessuto target nuove molecole di T4 possono essere deiodate a T3. MCT8 (SLC16A2) > Pompa Na-K

Effetti degli ormoni tiroidei fisiologici

• Aumento metabolismo basale (RMR, resting membrane rate): stimolando sia anabolismo e catabolismo
• Aumento metabolismo carboidrati: gluconeogenesi
• Aumento metabolismo delle proteine: sintesi e proteolisi
• Aumento del metabolismo dei lipidi: lipolisi adipociti e lipogenesi epatica
• Aumento attività pompa Na/K (muscoli, reni, fegato) *glicemia resta nella norma per effetto di compensazione di altri ormoni ** possibili effetti iperstimolazione simpatica su cuore e pressione

Parametri di Ipotiroidismo e Ipertiroidismo

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Effetto degli ormoni tiroidei sulla crescita

* La terapia sostitutiva con tiroxina (T4) a partire dai 4- 5 anni di età del bambino consente il recupero della crescita staturale ed ossea ma non del deficit cognitivo. Durante la gravidanza da una mamma ipertiroidea, sia mamma che feto avranno TSH basso (vedi prossima diapositiva) poiché T3 passa la placenta e ne va ad inibire l'azione. Alla nascita il bambino sarà temporaneamente ipotiroideo (il T3 viene metabolizzato). Se la madre ha subito tiroidectomia o è ipotiroidea, lei e il feto avranno alti livelli di TSH. Il bambino nascerà temporaneamente ipertiroideo.

Crescita e deficit tiroideo

9 Inizio 8 trattamento con tiroxina Normale L 7 Età ossea 6 5 Bambino con deficit tiroideo Età evolutiva Età staturale 4 3 2 Età mentale 1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Età cronologica @ 2018 Edra S.p.A. La ghiandola tiroide 9 di 11