Preparazioni liquide per uso orale: soluzioni, emulsioni e sospensioni

PREPARAZIONI LIQUIDE PER USO ORALE

LEZIONE 4-11/11/2024
PREPARAZIONI LIQUIDE PER USO ORALE
Le preparazioni liquide per uso orale sono generalmente soluzioni, emulsioni o sospensioni che
contengono uno o più principi attivi in un veicolo (il più utilizzato è l'acqua) adatto; possono
tuttavia essere costituiti da principi attivi liquidi usati come tali (liquidi orali). I principi attivi non
per forza sono solidi ma possono anche essere liquidi o oli.
Si possono distinguere parecchie categorie di preparazioni:

• Soluzioni, emozioni e sospensioni orali
• Sciroppi
• Gocce per uso orale
• Polveri e granulati per soluzioni e sospensione orali
• Polveri e granulati per sciroppi
• Polveri per gocce orali

Importante è la presenza di un conservante (le preparazioni liquide sono le meno stabili). Scadenza
30 gg.
Le preparazioni liquide non sono esclusivamente per uso orale, ma abbiamo preparazioni liquide
per somministrazione cutanea, oppure le preparazioni auricolari, nasali e oromuosali (per cavità
orale e/o gola).

La Soluzione e la Solubilità

La soluzione È un sistema nel quale un soluto è molecolarmente disperso in un solvente e il
solvente normalmente rappresenta la specie predominante.
Una soluzione può essere definita come una miscela di due o più sostanze che formano una singola
fase che risulta omogenea a livello molecolare.
In campo farmaceutico i fenomeni che portano alla suzione di un principio attivo in un solvente
sono importanti perché è fondamentale che il farmaco sia disperso molecolarmente nei fluidi
biologici per poter essere assorbito.
Come per le compresse, anche per le preparazioni liquide importanti la presenza di tensioattivi
perché aumentano la solubilità del principio attivo. Avrò un'azione più veloce perché il principio
attivo si trova già in soluzione.
La velocità di liberazione e poi di dissoluzione del farmaco nei liquidi biologici rappresenta
l'elemento limitante l'assorbimento.
Se ho una preparazione liquida, la prima cosa da fare è cercare la solubilità dei principi attivi che
sono nella preparazione per capire che tipo di preparazione ho (soluzione, sospensione,
emulsione). Pertanto, per cercare la solubilità si ricorre al testo chiamato "Medicamenta", che
contiene tutta una serie di monografie sui principi attivi.
La solubilizzazione è un processo di disgregazione della struttura cristallina. Le forze attrattive
solido-solvente sono più alte di solido-solido.
Inizia il processo di dissoluzione, dove il mio composto solido in cristalli immerso in un liquido, per
effetto della sua solubilità e delle interazioni con il liquido, le molecole più superficiali si staccano
dal reticolo cristallino e passano in soluzione fino a che viene raggiunto uno stato di equilibrio
(saturazione).
La solubilità è caratteristica per ogni sostanza in un determinato solvente ad una determinata
temperatura e deve essere interpretata come il peso di sostanza disciolta in un determinato
volume di solvente a 20℃.I solventi impiegati devono essere:

• Atossici
• Tollerabili
• Compatibili con il soluto
  Essi sono:
• Acqua deionizzata
• Alcol etilico (di solito in miscele idroalcoliche)
• Glicerina (in estratti vegetali)
• Glicol propilenico (sapore sgradevole)
• Oli (di oliva, di arachide, di mandorla) per sostanze insolubili in acqua

Dissoluzione dei Solidi

Spesso la dissoluzione è il fattore limitante o quello che controlla la velocità di assorbimento di
farmaci aventi scarsa solubilità.
La velocità con la quale un solido si scioglie in un solvente è data, in termini quantitativi,
dall'equazione Noyes-Whitney:
dM
D . S
dt
h
(Cs -C)
M= massa di soluto sciolta al tempo t
D= coefficiente di diffusione del soluto nella soluzione
S= superficie di solido esposta al solvente
h= spessore dello strato di diffusione
Cs= solubilità del solido alla temperatura di esperimento
C= concentrazione della soluzione al tempo t
Tale legge ci dice che il quantitativo di soluto (solido) che passa in soluzione è uguale a "D" cioè il
coefficiente di diffusione del soluto (cioè solido passato in soluzione) nella soluzione x "S" cioè la
superficie di solido esposta al solvente / "h" cioè lo spessore dello strato di diffusione, il tutto
moltiplica "Cs-C" dove Cs indica la solubilità del solido alla temperatura di esperimento (cioè la
concentrazione della soluzione satura), mentre C indica la concentrazione della soluzione man
mano che il solido diventa soluto al tempo t.
Un modello generalizzato utilizzato per descrivere la dissoluzione di una forma farmaceutica solida
è quello dello strato di diffusione in cui tale processo può essere diviso in due stadi. Nel primo
stadio il solido si dissolve diventando soluto all'interfaccia fino a raggiungere la concentrazione di
saturazione in una porzione del liquidò che lo circonda chiamato strato diffusionale, nel secondo
stadio ha luogo il trasporto per diffusione del soluto dall'interfaccia solido-liquido verso la
soluzione circostante.
I movimenti peristaltici diminuiscono lo strato diffusionale.
Tale legge presuppone che h ed S rimangano costanti, ma non rimangono costanti perché h può
essere variabile ed S, essendo la superfice del solido, non rimane costante perché man mano che si
staccano le particelle solide, essa diventa sempre più piccola. Quindi tale legge è
un'approssimazione, non è la realtà.
Nella realtà lavoro nelle condizioni SINK (lavandino) dove la concentrazione della mia soluzione al
tempo t << alla concentrazione satura.
Sono chiamate condizioni Sink perché è come se io immagino un lavandino con un rubinetto, apro
il rubinetto e faccio scendere goccia a goccia, la goccia che si stacca dal rubinetto è la mia particella
solida che poi passa in soluzione. Il tragitto che ho dal rubinetto fino allo scarico del lavandino è lo
strato di diffusione che ha una certa altezza variabile. Lo scarico è quello che va nel resto della
soluzione.
Le condizioni Sink si verificano quando il principio attivo che passa in soluzione, viene assorbito più
velocemente rispetto a quando ripassa di nuovo in soluzione. Quindi essendo assorbito più
velocemente di come passa in soluzione, alla curva di saturazione non ci si arriva mai. Quindi è
come se sulla legge di Noyse-Whytney la Ct sia trascurabile rispetto al Cs. Quindi la velocità di
dissoluzione si calcola con -K (che riassume D/h) x S (superfice) x Cs (concentrazione satura).
Per lavorare a queste condizioni o aumento il solvente o diminuisco il principio attivo che porto in
soluzione in modo tale che so che non arrivo mai alla saturazione.
Per capire se mi trovo in condizioni Sink faccio dei test di dissoluzione intrinseca-> faccio una
compressa di solo principio attivo, dove la superfice esposta al solvente deve essere costante e
faccio il test. Ottengo una curva, dove dalla pendenza ricavo K, S la so già, Cs la so già perché so la
solubilità del principio attivo e a quanto punto posso calcolare la velocità di dissoluzione, cioè la
quantità di farmaco che si dissolve per unità di superficie in mg.

Fattori che Influenzano la Velocità di Dissoluzione e Solubilità

• Temperatura
• Agitazione (motilità gastrointestinale)
• Area superficiale disponibile
• Forma cristallina del principio attivo (amorfa, polimorfa)
• Viscosità del mezzo (in relazione al coefficiente di diffusione, presenza di cibo)
• Solubilità nello strato di diffusione
• Presenza di tensioattivi che aumentano l'interazione con il solvente e quindi migliorano la
  dissoluzione
• pH perché alcuni principi attivi potrebbero essere più solubili a determinati valori di ph
• Presenza di cosolventi
• Formazione di complessi (vedere ciclodestrine che aumentano la velocità di dissolzuione)
• Additivi

La velocità di dissoluzione, da un punto di vista preparativo, può essere modificata agendo:

• Sul sistema nel suo insieme (agitazione, temperatura). Quindi agitare ed aumentare la
  temperatura
• Sul soluto (area superficiale, forma cristallina). Quindi aumentare l'area superficiale
  disponibile, cioè ridurre la dimensione delle particelle, perché più sono piccole le particelle
  ho una maggior area superficiale e di conseguenza ho una dissoluzione maggiore. Pertanto,
  posso modificare il principio attivo nel corrispettivo sale. Se ho 1g di principio attivo devo
  fare la proporzione con il PM, per vedere quanto sale corrisponde il grammo di principio
  attivo.
• Sul solvente (agenti complessanti, tensioattivi cosolventi)

Sono tutti i parametri, della legge di Noyes-Whitney, che possiamo andare ad agire su di essi per
accelerare il processo di dissoluzione.

Parametri che Influenzano la Velocità di Dissoluzione in Vitro

Tabella 2.1 Parametri che influenzano la velocità di dissoluzione in vitro di solidi nei liquidi

Termine nella equazione di Noyes-Whitney (Eq 2.4)
Influenzato da
A: superficie specifica del solido non disciolto (la velocità di
dissoluzione aumenta proporzionalmente a un aumento di A)
Dimensioni delle particelle (A aumenta al diminuire delle
dimensioni delle particelle)
Disperdibilità del solido polverizzato nel mezzo di dissoluzione
Porosità delle particelle di solido
1
Cs: massima solubilità del solido (soluzione satura) nel mezzo
di dissoluzione (la velocità di dissoluzione aumenta in
maniera proporzionale con l'aumento della differenza tra Cse C.
Quindi un valore elevato di Cs porterà a un aumento della
Velocità di dissoluzione)
Temperatura
Natura del mezzo di dissoluzione
Struttura molecolare del soluto
Forma cristallina del solido
Presenza di altre sostanze
2
C. concentrazione del soluto in soluzione al tempo t
(la velocità di dissoluzione aumenta in maniera proporzionale
all'aumento della differenza tra Cse C. Quindi un basso
valore di C aumenterà la velocità di dissoluzione)
Volume del mezzo di dissoluzione (un aumento di volume
comporta una diminuzione di C)
Qualsiasi processo che rimuova il soluto sciolto dal mezzo
di dissoluzione (in quanto diminuirà il valore di C)
3
k: costante della velocità di dissoluzione
Coefficiente di diffusione D del soluto nel mezzo di dissoluzione
Viscosità del mezzo
4
h. spessore dello strato diffusionale (la velocità
di dissoluzione diminuisce proporzionalmente
con l'aumento dello spessore dello strato diffusionale)
Agitazione del mezzo di dissoluzione (se si aumenta l'agitazione
diminuisce lo spessore dello strato diffusionale)
5

3) > La velocità di dissoluzione aumenta in maniera proporzionale all'aumento della differenza tra
Cs e C. Quindi per diminuire C posso aumentare il volume. Quindi ad esempio 1g si dissolve in 3g (è
la solubilità) di solvente, prendo 5g così trovo in un leggero eccesso e non a limite con la solubilità.
Man mano che il solido passa in soluzione, se diminuiamo il coefficiente di diffusione, vediamo che
C andrà a diminuire.
4)-> agiamo sulla viscosità del mezzo e sull'agitazione.
5)->h è lo spessore dello strato di diffusione, dove agiamo principalmente sull'agitazione.
Riducendo la dimensione favorisco la dissoluzione, perché miglioro l'interazione con il solvente;
quindi, posso andare a ridurre la dose.
Pertanto, il vantaggio, di rendere le particelle più piccole (micronizzazione), è quello di andare a
ridurre la dose di principio attivo, andando a ridurre gli eventuali effetti collaterali. Gli
inconvenienti possono essere legati a questi sistemi, che avendo un'elevata area superficiale ed
elevata energia libera, fanno si che le particelle tendono ad aggregarsi. Per farmaci poco solubili,
questa aggregazione, porta ad un decremento della dissoluzione.

Vantaggi nella Somministrazione di Farmaci in Soluzione

• Uniformità nella distribuzione del farmaco nel mezzo. Pertanto, il principio attivo è
  omogeneamente distribuito in tutta la preparazione, cosa che con le compresse ho sempre
  quel range + 0 - 15.
• Pronta disponibilità per l'assorbimento.
• Facilità di deglutizione. Quindi si va incontro a quelle che sono le esigenze di una vasta
  gamma di pazienti, perché sono facilmente deglutibili.

Svantaggi nella Somministrazione di Farmaci in Soluzione

• Limitata scelta di solventi. Prevalentemente l'acqua.
• Sviluppo di popolazioni microbiche.
• Necessità di correzione del gusto.
• Stabilità chimica. Cioè stabilità del principio attivo in soluzione in acqua.

Pertanto, quando si sviluppa uno sciroppo bisogna tener conto che ci sia il conservante (perché c'è
l'acqua), un dolcificante (esempio saccarosio o un dolcificante artificiale) e un aromatizzante
(esempio arancia). Conservante e dolcificante sempre, l'aromatizzante posso scegliere.