L'infiammazione e la risposta fisiologica dell'organismo a un danno tessutale

L'infiammazione: Risposta Fisiologica e Storia

L'infiammazione è la risposta fisiologica dell'organismo a un danno tessutale provocato da agenti interni o esterni come batteri virus .. ha lo scopo di fronteggiare e eliminare la causa del danno e è deputata anche al riparo del tessuto con il ripristino delle strutture e funzionalità perse a causa del danno.

Storia dell'Infiammazione

La conoscenza dell'infiammazione risale a tempi antichissimi, come testimoniano i papiri egizi e le scritture mesopotamiche in cui si possono rintracciare alcune osservazioni riguardo il processo infiammatorio. Il primo a dare una definizione di infiammazione fu Ippocrate il quale definì questo processo come una condizione in cui c'era un eccesso di sangue che causava rosso e tumefazione, pertanto secondo lui il trattamento per l'infiammazione consisteva nel togliere sangue in eccesso. Successivamente Cornelio Cesio nel suo libro De medicina codificò 4 segni cardinali dell'infiammazione come calor,rubor,tumor e dolor. A questi Virchow ne aggiunse 1 che è la functio lesa ovvero la perdita di funzione del tessuto infiammato. Nel 1700 Hunter descrisse il processo infiammatorio non solo come un danno ma anche come un processo utile per il ripristino delle normale struttura e funzionalità tissutale; ha inoltre indicato anche l'importanza dell'essudato per la guarigione. Nel periodo tra il 1800 e 1870 Virchow, Addison e Waller descrissero alcuni processi determinanti come l'extravasazione e l'accumulo di leucociti nella risposta infiammatoria osservando un modello di anfibi. Sempre nello stesso periodo Cohnheim descrisse a livello microscopico l'infiammazione indicando una riduzione assiale del flusso sanguigno, vasodilatazione e un'aumentata permeabilità vascolare permettendo ai fluidi e ai leucociti di arrivare nel sito di infiammazione e svolgere il loro lavoro. Nel 1882 Metchiknoff introdusse che lo scopo dell'infiammazione è quello di rifornire di fagociti la sede d'infiammazione e nel 1890 Behring scopri che lo scopo dell'infiammazione era di fornire anticorpi alla sede d'infiammazione e questo è un importante aspetto della risposta immunitaria.

Barriere dell'Immunità Innata

Le barriere dell'immunità innata rappresenta il preludio del processo infiammatorio e sono l'insieme di tutti quei sistemi che si interpongono tra il tessuto e l'agente patogeno purché sia possibile evitare l'infezione. La prima barriera è quella fisica rappresentata sia dalle barriere anatomiche sia da barriere microbiche ovvero quelle costituite dai batteri della flora commensale. Le barriere anatomiche le possiamo ritrovare negli organi più esposti al contatto con i patogeni come cute intestino polmoni naso e occhi. Il flusso d'aria che troviamo sulla cute e nell'intestino e la clearance muco ciliare che ritroviamo nei polmoni e nel naso sono sufficienti a eliminare i patogeni. Ricordiamo anche che a livello di naso e occhi abbiamo le secrezioni sierose che contengono molti enzimi capaci di eliminare i patogeni. La barriera anatomica impedisce a colonie di batteri di penetrare negli strati inferiori del tessuto che sono i più vulnerabili. Tuttavia per superare una barriera anatomica basta interromperla creando una soluzione di continuo che permette ai patogeni di penetratre e dare un livello più avanzato di invasione. Infatti quando questa viene superata si inizia a parlare di infezione. A questo punto interviene una seconda barriera quella degli antimicrobici, non siamo ancora nel campo di competenza dell'infiammazione ma qui troviamo una serie di molecole capaci di bloccare l'avanzata dei patogeni più comuni come il lisozima, peptidi antimicrobici come le defensine ad esempio. Quando anche gli antimicrobici vengono superati è qui che entra in gioco l'immunità innata secondo il fenomeno noto come infiammazione, fenomeno complesso efficace ma non onnipotente tant'è che numerose volte può essere superato dall'attività del patogeno e qui che entra in gioco l'immunità acquisita fenomeno ancora più complesso e regolato. Quando essa viene superata dal patogeno si ha il vero e proprio danno da infezione.

Sistema di Difesa e Patogeni

Il sistema delle difese è estremamente sviluppato ed è per questa ragione che la quasi totalità dei patogeni con cui veniamo a contatto ogni giorno non è capace di dare infezione proprio perché l'esistenza di numerose linee di difesa impedisce l'instaurarsi della malattia conclamata nella maggior parte dei casi.

Sistema Immunitario Innato e Riconoscimento dei Patogeni

Il sistema immunitario innato è il primo vero e proprio sistema di difesa dell'organismo contro i patogeni e le cellule di questa immunità come macrofagi cellule dendritiche e polimorfonucleati riconoscono i patogeni tramite i PRR, recettori in grado di identificare determinati profilimolecolari associati ai patogeni chiamati PAMPs. Appartengono a questa famiglia i Toll Like Receptor (TLR) e i Nod Like Receptor (NDL).

Recettori Toll-like (TLR)

I recettori Toll-like (TLR) sono una famiglia di recettori appartenenti al sistema immunitario innato, che si trovano sulla superficie cellulare di alcune cellule come macrofagi, cellule dendritiche e polimorfonucleati (che sono un tipo di globuli bianchi). Questi recettori sono essenziali per riconoscere e rispondere a patogeni (microorganismi come batteri, virus, funghi) che cercano di infettare l'organismo. Quando i TLR riconoscono i PAMPs, il sistema immunitario è in grado di attivarsi e rispondere all'infezione.

Struttura dei Recettori Toll-like

I TLR sono costituiti da diverse sottospecie (quindi ne esistono più tipi), ognuna con la propria capacità di riconoscere un tipo specifico di patogeno. La parte citoplasmatica dei TLR contiene un dominio chiamato TIR (Toll/Interleukin-1 Receptor), che ha il compito di trasmettere il segnale all'interno della cellula e innescare una risposta immunitaria.

Principali Recettori Toll-like (TLR) e Riconoscimenti

Nell'uomo sono stati identificati dieci recettori Toll-like (TLR), ognuno con una funzione specifica:

1. TLR1 e TLR2: Riconoscono i proteoglicani presenti nella parete cellulare dei batteri Gram-negativi e Gram-positivi. I proteoglicani sono molecole che fanno parte della struttura della parete batterica.
2. TLR3: Riconosce il DNA a doppia elica che è tipico di molte infezioni virali. Quando il TLR3 si lega a questo DNA virale, attiva una risposta immunitaria contro il virus.
3. TLR4: Riconosce il lipopolisaccaride (LPS), che è una componente fondamentale della parete dei batteri Gram-negativi. L'LPS è noto anche come endotossina e stimola una forte risposta infiammatoria.
4. TLR5: Riconosce la flagellina, che è una proteina presente nei flagelli di molti batteri. Il flagello è la struttura che permette ai batteri di muoversi, quindi la sua presenza è un chiaro segnale di un'infezione batterica.
5. TLR7 e TLR8: Questi recettori riconoscono RNA virale. Sono quindi molto importanti nella difesa contro le infezioni virali.
6. TLR9: Riconosce il DNA batterico, in particolare sequenze di DNA che contengono CpG (sequenze con una presenza elevata di G e C). Queste sequenze sono comuni nei batteri, ma non nelle cellule umane.

Funzionamento dei Recettori Toll-like (TLR)

Quando un TLR si lega al suo ligando (cioè la molecola del patogeno riconosciuta, come una parte della parete batterica o del DNA virale), si attiva un processo di trasduzione del segnale che porta a una serie di eventi all'interno della cellula, che hanno come obiettivo:

1. Aumentare la resistenza contro l'infezione.
2. Riparare il danno causato dal patogeno.

Fasi Principali del Processo

1. Legame tra ligando e recettore: Quando un TLR riconosce un PAMP, il ligando (ad esempio un frammento di batterio) si lega al TLR.
2. Dimerizzazione: Il legame con il ligando provoca la dimerizzazione del recettore, cioè due molecole di TLR si uniscono per formare un complesso. Questo passaggio è cruciale per attivare il recettore.
3. Reclutamento di proteine adattatrici: Dopo la dimerizzazione, il recettore TLR recluta proteine adattatrici che contengono un dominio TIR. Queste proteine aiutano a trasmettere il segnale all'interno della cellula.
4. Attivazione delle chinasi: Le proteine adattatrici reclutano delle chinasi (enzimi che aggiungono gruppi fosfato alle proteine), che fosforilano fattori di trascrizione specifici.
5. Attivazione di fattori di trascrizione:
   • NF-KB è uno dei principali fattori di trascrizione attivati dai TLR. Quando attivato, NF-KB stimola la produzione di citochine infiammatorie (come IL-1, IL-6, TNF), chemochine e molecole di adesione, che sono essenziali per reclutare altre cellule immunitarie nell'area dell'infezione.
   • IRF-3 e IRF-7 sono altri fattori di trascrizione attivati dai TLR, che stimolano la produzione di interferoni (a e ), importanti per fermare la replicazione virale e attivare altre risposte immunitarie.
6. Fagocitosi e attivazione di linfociti T: I TLR favoriscono anche la fagocitosi, che è il processo in cui le cellule immunitarie "mangiano" i patogeni. Inoltre, stimolano la presentazione dei patogeni ai linfociti T CD4+, che sono cruciali per la risposta immunitaria adattativa.

Recettori Nod-like (NLR)

I recettori Nod-like (NLR) appartengono a una famiglia di proteine citoplasmatiche che fanno parte del sistema immunitario innato. In altre parole, sono "sensori" che rilevano la presenza di microbi (batteri, virus, funghi) e segnali di danno nelle cellule. Questi recettori sono quindi cruciali per attivare una risposta immunitaria rapida contro le infezioni e per reagire a danni cellulari. La loro funzione è complementare a quella dei recettori Toll-like (TLR), ma i NLR sono localizzati all'interno della cellula, mentre i TLR si trovano sulla membrana cellulare. In particolare, i NLR riconoscono specifiche sequenze molecolari chiamate PAMPs (Pathogen- Associated Molecular Patterns), che sono caratteristiche dei patogeni, come peptidoglicani della parete batterica o altre strutture microbiche.

Struttura dei Recettori Nod-like (NLR)

I recettori NLR hanno una struttura complessa, che consente loro di rilevare i segnali di infezione e danno. Ecco i principali domini che compongono questi recettori:

1. Dominio LRR (Leucine-Rich Repeat):
   • Questo dominio è ricco di leucina, un amminoacido che forma una struttura a "spina di pesce". Il dominio LRR è responsabile di riconoscere e legare i segnali molecolari provenienti dai patogeni, come i peptidoglicani (componenti della parete batterica).