Lupus Eritematoso Sistemico, patologia auto-infiammatoria cronica

Patologia II e Fisiopatologia, Lezione 24, 08/11/2024

Prof.ssa Sonia Missiroli
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

Il LES è una patologia auto-infiammatoria, multi-sistemica, cronica, ad eziologia multifattoriale: ad oggi,
infatti, non si è ancora a conoscenza di una vera e propria causa che possa scatenare questo tipo di patologia.
Tra le malattie a patogenesi auto-immune è una di quelle che insorge più frequentemente ma, nonostante ciò,
è molto difficile da diagnosticare, soprattutto nelle fasi d'esordio.
È caratterizzata da un malfunzionamento del sistema immunitario, il quale perde la capacità di sviluppare una
tolleranza verso il self e produce elevate quantità di auto-anticorpi non-organo specifici, indirizzati quindi
verso le cellule dell'organismo stesso e in grado di formare complessi che si depositano nei tessuti.
Come tutte le patologie autoimmuni colpisce prevalentemente soggetti di sesso femminile (si ha un rapporto
di 9:1 tra donne e uomini affetti da LES) e, in particolare, si ha un picco in età fertile. È stato però osservato
che quei pochi soggetti maschili colpiti dalla patologia hanno una mortalità più elevata rispetto ai casi
femminili. Come già detto non è una patologia rara, la prevalenza registrata è di 1 su 2500 abitanti, dipendente
anche dall'etnia dell'individuo: afrocaraibici ed ispanici hanno un'incidenza molto più elevata rispetto alla
popolazione caucasica (si tratta unicamente di dati epidemiologici, non si conosce la causa che possa spiegare
questo fenomeno).

Dati Epidemiologici del LES

F : M
9:1
Picco
Età fertile
Prevalenza
15-67/100,000 abitanti

• Caucasici
  20.3 / 100,000
• Asiatici
  48.8 / 100,000
• Afro-Caraibici
  207 / 100,000

Incidenza
1.8-7.6 / 100,000 / anno
Esordio:
20% prima dei 16 anni
65% tra i 16 e 55 anni
15% dopo i 55 anni
Ridotta prevalenza/incidenza
nel sesso maschile, ma più alta
mortalità

Eziopatogenesi del LES

Il LES è una patologia molto complessa: i fattori che incidono su insorgenza e decorso della malattia sono
molteplici e tra questi troviamo fattori genetici, ambientali, ormonali (questi ultimi hanno un ruolo
principalmente per quanto riguarda i pazienti di sesso femminile). La produzione dei suddetti auto-anticorpi
scatena un'esagerata attivazione del sistema immunitario che, oltre ad auto-alimentarsi in loop, alimenta in
maniera incontrollata anche l'infiammazione.

• FATTORI GENETICI > non è una malattia genetica e non è ereditaria ma è stato osservato che chi
  ha un parente di primo grado affetto da LES ha una probabilità del 20-30% di sviluppare a sua volta
  la patologia, concordanza vista anche tra gemelli omozigoti.

1Nel caso del Lupus, le osservazioni più interessanti riguardano mutazioni a carico dei geni HLA-DR2
e HLA-DR3, codificanti per il complesso di immuno-istocompatibilità e per alcune proteine del
complemento. Tali alterazioni compromettono il sistema immunitario in quanto portano al
malfunzionamento del processo di rimozione di sostanze che dovrebbero essere fagocitate, con
conseguente loro accumulo e deposito nei tessuti.

Geni MHC e non-MHC nel Lupus

Geni MHC

• HLA-DR2, DR3
• deficit completo di alcune componenti del complemento (C1q, C2 e C4A e C4B: via classica)
  codificati da geni HLA di classe III -> viene compromessa la rimozione degli
  immunocomplessi circolanti da parte dei fagociti mononucleati, favorendone il deposito nei
  tessuti

Geni non-MHC

• Mutazioni non-senso dei geni codificanti x il recettore Fc (FcgR)
• Polimorfismi del gene PTPN22 (protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22)
  N.B. Non è detto che chi presenta tali mutazioni sviluppi la malattia (non possono essere considerati
  marcatori genetici), ciò che aumenta è la predisposizione all'insorgenza del Lupus. Inoltre, nei soggetti
  che effettivamente sviluppano la patologia, esse ne determinano un decorso più complicato ed
  aggressivo, rispetto a coloro che invece soffrono di LES ma non presentano questi polimorfismi
  genetici.

Importanza della Diagnosi Precoce nel LES

La professoressa racconta che ad un congresso a cui ha recentemente presenziato, un medico clinico ha portato
un esempio di una ragazza di 25 anni che si è presentata dal proprio medico di base con manifestazioni cliniche
tipiche del Lupus ma che non sono state riconosciute come tali non solo dal suddetto medico, ma nemmeno da
allergologo e dermatologo a cui si è rivolta successivamente. La paziente si è infine presentata dallo specialista
a 28 anni e, quindi, dopo ben 3 anni ha finalmente ricevuto la giusta diagnosi. Presentava però già serie
complicazioni al SNC e infatti non è sopravvissuta alla patologia. Questo serve per far capire quanto sia
importante saper riconoscere i sintomi clinici di questo tipo di patologie difficili da diagnosticare (vedi anche
Artrite Reumatoide) perché è vero che sono caratterizzate sia da fasi di acutizzazione sia da fasi di remissione,
ma l'infiammazione è persistente e a lungo termine è quella che determina l'insorgenza delle complicazioni
multiorgano.

• FATTORI AMBIENTALI > uno dei principali fattori ambientali legati alla possibile insorgenza del
  LES sono i raggi UV: sembra che l'esposizione ai raggi UV determini l'apoptosi cellulare dei
  cheratinociti, con conseguente accumulo di frammenti nucleari che scatenano una risposta
  infiammatoria a causa della secrezione di citochine pro-infiammatorie (IL-6, IL-1, TNFa), le quali
  stimolano la maturazione dei linfociti B in plasmacellule secernenti auto-anticorpi.
  Sembrerebbe che anche infezioni da EBV o CMV possano indurre un'esagerata risposta
  infiammatoria e la conseguente produzione di auto-anticorpi, così come il fumo di sigaretta, anche se
  non è ancora conosciuto il meccanismo molecolare attraverso cui il tabacco sarebbe in grado di
  determinare questo fenomeno.

2Esiste una particolare variante della patologia, chiamata Lupus Eritematoso Iatrogeno, indotta
dall'esposizione ad alcuni farmaci: idralazina (in Italia è stata ritirata dal commercio) e procainamide
possono provocare la de-metilazione del DNA, alterando l'espressione di geni interessati
nell'autoimmunità e nella risposta infiammatoria.
Alcuni testi di letteratura riportano che anche la polvere di silice sia considerabile come un fattore
ambientale implicato nell'insorgenza del LES: sembra che l'esposizione prolungata ad una
determinata concentrazione di polvere di silice sia tossica per i macrofagi, che perderebbero la propria
funzione di spazzini cellulari.

• FATTORI ORMONALI > è una malattia prevalentemente femminile: gli studi che sono stati condotti
  in vivo su modello murino hanno dimostrato che un aumento degli estrogeni sia correlato al
  peggioramento del decorso della patologia e all'aumento della predisposizione alla stessa mentre, al
  contrario, la somministrazione di androgeni porti al miglioramento dei sintomi.
  Altri studi hanno dimostrato come la presenza di tali ormoni possa alterare la funzione delle cellule T
  e dei macrofagi, e come gli estrogeni vadano a sovra-stimolare il differenziamento dei linfociti B con
  conseguente produzione di auto-anticorpi.

Patogenesi del LES

Il LES è una patologia
autoimmune da disregolazione
della risposta immunitaria sia
innata che adattativa, la quale
coinvolge infatti tutti i tipi di
cellule immunitarie. Tra le
altre cose, vengono meno i
meccanismi che mantengono
la tolleranza immunologica
della risposta immunitaria.
L'immagine accanto riassume
tutti i meccanismi innescati a
livello immunitario durante il
LES.

Innate immunity
Adaptive immunity
Cytokines
6)
IFNa
5)
Plasmacytoid dendritic cells
Plasma cells
7)
IL-17
IL-21
CD4* T helper cells
Neutrophils
IL-23
Th17 cells
IL-1
3)
IL-6
9)
IFNY
Macrophages
Regulatory T cells
4)
8)
IFNY
IL-17
Natural killer cells
CD8+ cytotoxic T cells
Y Autoantibodies
A Apoptosis bodies
$
Neutrophil extracellular traps
YYLY
B cells
B-cell activating factor
2)
boo
O

Ruolo delle Cellule Dendritiche Plasmocitoidi e IFN-a

Le cellule dendritiche plasmocitoidi possono essere attivate da DNA e RNA propri presenti all'interno dei
complessi immunitari o dei corpi apoptotici, e rilasciano IFN di tipo 1, principalmente IFN-a. Quest'ultimo va
a stimolare la produzione di auto-anticorpi da parte delle cellule B. È stato dimostrato che pazienti affetti da
Lupus hanno a livello sierico un'elevata concentrazione di IFN-a e che maggiori sono le quantità di IFN-a in
3circolo, più complicato e grave sarà il decorso della patologia. Non è un marcatore diagnostico per il Lupus,
anche perché è una molecola la cui concentrazione viene alterata in caso di insorgenza di diverse patologie,
ma può comunque aiutare nel riconoscimento della malattia.

Neutrofili e Trappole Extracellulari (NET)

I neutrofili e il loro prodotti, chiamati trappole extracellulari dei neutrofili (NET), hanno un duplice ruolo: da
una parte attivano le cellule dendritiche plasmocitoidi fornendo acidi nucleici, dall'altra allertano le cellule T
riducendone la soglia di attivazione, ovvero velocizzando la loro attivazione.

Macrofagi e Accumulo di Materiale Apoptotico

I macrofagi contribuiscono sia all'insorgenza che al decorso del Lupus: un difetto della loro capacità di
eliminare le cellule apoptotiche, per esempio a seguito di esposizione prolungata alla polvere di silice, porta
all'accumulo del suddetto materiale apoptotico, il quale funge da auto-antigene e viene quindi riconosciuto
dalle cellule dell'immunità come sostanza estranea all'organismo. Inoltre, oltre a non esplicare la propria
funzione di spazzini cellulari, producono citochine pro-infiammatorie (IL-1, IL-6, IFN-y) e fungono da cellule
presentanti l'antigene per richiamare mediatori infiammatori, con conseguente danno tissutale e fibrosi.

Cellule NK e Citochine Pro-infiammatorie

Le cellule NK stimolano l'attivazione di altre cellule immunitarie e producono a loro volta citochine pro-
infiammatorie (IL-17, IFN-y).

Cellule T CD4+ Autoreattive e Produzione di Auto-anticorpi

Le cellule T CD4+ autoreattive si attivano e, attraverso meccanismi ancora non noti, sfuggono ai processi di
tolleranza immunologica e assistono le cellule B nella produzione di auto-anticorpi. Bisogna tenere bene a
mente che questi ultimi sono patogeni in quanto innescano a loro volta sia una risposta immunitaria sia
l'infiammazione, le quali si autoalimenteranno in loop.

Cellule T CD8+ e Danni Tissutali

Le cellule T CD8+ si attivano in maniera esagerata causando soprattutto danni tissutali, in particolare a livello
della cute, dei reni o del cervello.

Disregolazione delle Cellule Treg e Th17

Studi piuttosto recenti attestano che nei pazienti affetti da Lupus si verifica anche una disregolazione delle
cellule Treg e Th17: mentre in un soggetto sano le due componenti sono in equilibrio tra di loro, in coloro che
soffrono di tale patologia la quantità di cellule Th17 è nettamente maggiore rispetto a quella di cellule Treg.
Ciò si traduce in un'infiammazione sistemica, in un'eccessiva differenziazione delle cellule B in plasmacellule,
e in una sovrapproduzione di citochine pro-infiammatorie. Dall'altro lato, la carenza di Treg si esplica nella
riduzione della tolleranza immunologica.
N.B. I pazienti affetti da Lupus presentano una rete citochinica anormale, enormemente alterata: ciò si riflette
sia in un'infiammazione sistemica sia in una risposta autoimmune indotta dagli antigeni.

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