La febbre: meccanismi patogenetici, pirogeni e alterazioni metaboliche

Fisiologia della Febbre

Fisiologia II, lezione 35, 23/11/2022
Prof Di Virgilio
LA FEBBRE

Nelle precedenti lezioni era già stata avviata una riflessione sulla febbre ed in particolare eravamo arrivati a
discutere dei meccanismi responsabili della patogenesi della febbre. In particolare era già stato accennato che
i fattori intracellulari più importanti per la patogenesi della febbre sono i famosi pirogeni endogeni. Essi,
anche se prodotti perifericamente alla fine, arrivano ad influenzare l'attività del centro termoregolatore
nell'ipotalamo perché, pur essendo l'encefalo protetto dalla barriera ematoencefalica, in seguito ad una serie
di fattori che vedremo in seguito riescono a modificare il centro termoregolatorio. Infatti, nonostante siano
proteine di grandi dimensioni, possono permeare direttamente all'interno della barriera ematoencefalica, come
si può osservare nella parte destra
dell'immagine, dove sono riportati una
serie di meccanismi che permettono la
permeazione
di
grosse molecole
Blood-Brain Barrier: Complex and active interface between blood and brain
provenienti dal sangue fino a raggiungere
The Blood-Brain Barrier.
Paracellular
Fact amaya
transporters
Presa
transportars
lo spazio interstiziale dell'encefalo. In
· Maintains brain homeostasis
BLOOD
. Controls al Ilux between blood and brain
Tish
· Protects from xenobiotics
Junction
particolare attraverso:

• la diffusione passiva,
• sono in parte idrofobiche
  quindi
  lipofiliche,
• grazie al trasporto di trasportatori specifici,
• attraverso il passaggio per il citoplasma
  cellulare come la transcitosi,

Trancytosis
specihc toutes
Particular properties of BBB's endothefial cells are
conferred by the cerebral microenvironment
BRAN
. Expression of light junctions
Hydrophile
compounds
Lipophilic
compounds
Specific
subsrates
. Only specific passage
· Expression of polanzed transporters
Properties of BBB are a combination of
passive diffusion, active and facilitated transport (efflux and influx).

• il passaggio attraverso la dilatazione temporale delle gap junctions che stabiliscono una coesione serrata tra le
  cellule endoteliali che circondano i vasi sanguigni
  Provocare la formazione di altri mediatori che riescono più agevolmente e facilmente riescono a trasferire
  l'informazione presente all'interno dei vasi sanguigni all'interno dell'interstizio celebrale delle cellule nervose.

Interleuchina 1ß e Patogenesi della Febbre

1L'interleuchina 1ß è una fondamentale citochina pro-infiammatoria
Si è già detto che l'interleuchina 1
beta è un'interleuchina pro-
Viene prevalentemente secreta dal fagociti mononucleati ed agisce sull'ipotalamo, stimola il rilascio di IL-6, e perciò
anche la produzione di proteine di fase acuta dal fegato e la mobilizzazione di precursori emopoietici dal midollo osseo
infiammatoria importantissima ed
è anche molto importante per la
Brain
patogenesi della febbre, non tanto
- Hypothalamus
thermoregulatory center
Fever
Acute
perché è un fattore che agisce
IL-10
phase
proteins
Neutrophils
0
direttamente in maniera molto
IL-10
Live
Po
sor IL-10
efficace
sui
centri
Bone
IL-6
termoregolatori, ma perché come
Endothelial colis
sintesi e il rilascio di interleuchina
JEM
Dinarello, J Exp Med 2005
evidenziato nella figura, essa è un
potentissimo fattore inducente la
6. Sono molteplici i nostri tessuti
che sono suscettibili all'azione
inducente dell'interleuchina 1beta sull'interleuchina 6 e questi tessuti permettono un fortissimo rilascio della
concentrazione di interleuchina 6 in circolo ed è proprio questa che è la più importante citochina pirogenica.
Questo è oltretutto evidenziato dall'esperienza clinica, infatti in condizioni in cui, anche in seguito a procedure
non direttamente correlate al controllo della febbre, se si riduce la produzione ed il rilascio di interleuchina 6,
si riducono anche gli episodi febbrili. In reumatologia si studierà che un importante anticorpo utilizzato per il
controllo dell'interleuchina 6 è il tocilizumab che viene utilizzato anche per il trattamento di alcuni tumori, per
esempio tumori pediatrici, ed è stato usato ampiamente anche per la terapia del covid. Proprio
dall'osservazione di questi casi, ed in particolare in quelle relative a trattamenti di tumori pediatrici con
tocilizumab, si è potuto osservare
Ma la più importante citochina pirogenica è IL6
che la terapia con questo anticorpo
monoclonale è molto efficace nel
ridurre gli episodi febbrili che sono
In patients with paediatric leukaemia treatment with the IL-6 receptor
antagonist tocilizumab reverses the high fevers that develop during T cell
basedimmunotherapy.
una complicazione costante in
quelle procedure terapeutiche che
vengono chiamate immunoterapie
adottive, che sono basate su
COX2 and PGE2 are crucial mediators that can operate
downstream of IL-6 in the LPS-induced febrile response.
trasferimento di cellule T attivate
nel paziente oncologico.

Ruolo di COX1 e COX2 nella Febbre

Insieme ai pirogeni endogeni bisogna anche considerare l'attività di un'altra via metabolica responsabile della
generazione di mediatori proinfiammatori cioè quella che porta alla sintesi delle prostaglandine, e in
particolare, alla formazione della prostaglandina E2. Altrimenti si deve anche considerare la classica via della
COX1, o, soprattutto in condizioni di forte stimolazione infiammatoria, la via della COX2. Già conosciamo le
2differenze tra le due, in particolare COX 1 è espressa dalle cellule più o meno ubiquitariamente del nostro
organismo, mentre COX 2 è invece prevalentemente espressa dalle cellule infiammatorie soprattutto quando
queste vengono stimulate. Bisogna ricordare che l'attivazione di COX2 e della prostaglandina E2 sono fattori
terminali estremamente importanti della quasi generalità di eventi febbrili ed in particolare degli eventi febbrili
generati da agenti infettivi, come quelli dovuti per esempio alla liberazione di LPS in seguito ad infezione
batterica. Quindi l'attivazione di COX2 e prostaglandine sono importanti soprattutto negli episodi febbrili
causati da infezione batterica, però sono comunque coinvolti nella patogenesi della febbre.

Azione dei Pirogeni Endogeni e Fasi della Febbre

Meccanismo d'Azione dei Pirogeni Endogeni

Azione dei pirogeni endogeni
Come agiscono i pirogeni endogeni sui centri termoregolatori? Fanno quello che facciamo noi quando
spostiamo la rotellina del termostato a
casa, cioè regoliamo la temperatura di
La febbre è causata dal rilascio in circolo dei pirogeni endogeni
riferimento del nostro organismo ad
Sotto l'azione dei pirogeni endogeni, il set-point è re-settato ad una temperatura più alta,
sono stimolati i processi di termogenerazione (attivazione metabolismo basale, termeogeensi del grasso bruno,
brivido), e sono inibiti i meccanismi di termodispersione (vasocostrizione, piloerezione
nei mammiferi dotati di pelliccia).
una temperatura più alta. Quindi
l'ipotalamo "ragiona" nel seguente
La temperatura aumenta fino a raggiungere il nuovo livello determinato dal set-point.
modo: se la temperatura di riferimento
La risoluzione dell'episodio febbrile avviene quando il set-point ritorna al livello fisiologico, per es perché
l'agente inducente è stato eliminato, o sotto l'azione di farmaci anti-piretici.
è diventata 40° anziché 37°, vuol dire
Allora, il ripristino di un set-point normale inibisce i meccanismi di termogenerazione ed attiva i meccansimi
di termodispersione (sudorazione, vasodilatazione).
che bisogna mettere in moto tutti i
Si identificano tre fasi in un episodio febbrile (v. diapo seguente):
meccanismi che si hanno
a
1. Fase di ascesa (aumento della temperatura)
2. Fase di fastigio (permanenza più o meno stabile della temperatura ad un livello superiore
a quello fisiologico)
disposizione per portare
la
3. Fase di defervescenza (ritorno della temperatura al livello fisiologico). La defervescenza può avvenire
per lisi (lento ritorno alla temperatura normale) o per crisi (rapido ritorno alla temperatura normale).
temperatura dei visceri profondi a
questo nuovo valore. Come può
avvenire ciò? Stimolando i processi di
termogenerazione, ovvero stimolando il metabolismo basale, stimolando la famosa termogenesi del grasso
bruno e stimolando anche la contrazione muscolare con il brivido.
Allo stesso tempo avviene anche l'inibizione di meccanismi di termodispersione. Il principale sistema di
riduzione della termodispersione nel nostro organismo è la vasocostrizione, perché non essendo
particolarmente pelosi (nonostante in alcuni libri di testo si legga che un altro meccanismo che inibisce la
termodispersione è la pilo-erezione e, chiunque abbia un gatto sa che quando fa freddo in inverno diventano
delle "palle di pelo") non siamo forniti di un apparato pilifero particolare perciò la pilo-erezione non è rilevante
nei meccanismi di riduzione della termodispersione.
Alcune di questi eventi sono assolutamente banali nella loro constatazione perché fanno parte della nostra
esperienza, infatti all'inizio di un episodio febbrile tutti avremo provato sicuramente il brivido e ci saremo
accorti che la cute delle estremità delle dita è fredda, provocando la classica sensazione di mani fredde (il
professore fa l'esempio di una mamma che per spiegare che il proprio bambino ha qualcosa che non va indica
innanzitutto il fatto che la fronte sia calda e le mani fredde), effettivamente queste osservazioni estremamente
banali corrispondono al vero. Quando la temperatura dei visceri profondi ha raggiunto il nuovo livello
3determinato dal set-point rimodulato dai pirogeni endogeni, si stabilisce uno nuovo stato stazionario: il nostro
organismo tende a mantenere questa nuova temperatura elevata fintanto che non avviene la risoluzione
dell'episodio febbrile. La risoluzione scaturisce quando cessa l'anomala stimolazione del set-point ipotalamico
che torna al livello fisiologico e perciò fa un ragionamento inverso: cioè ora la temperatura di riferimento
dell'ipotalamo è diventata molto inferiore rispetto a quella precedente, però registra una temperatura dei visceri
profondi che è superiore alla nuova temperatura di riferimento. Quindi, dato per l'appunto che i visceri
profondi hanno ancora una temperatura elevata, l'ipotalamo mette in moto i meccanismi che inibiscono la
termogenerazione, in favore di quelli che promuovono la termodispersione. Quindi inibire la termogenerazione
significa inibire il meccanismo basale e la termogenesi del grasso bruno, naturalmente il brivido non viene più
prodotto e intanto attivo la termodispersione attraverso la vasodilatazione periferica e soprattutto la
sudorazione che è il meccanismo più efficiente che abbiamo sviluppato nel corso dell'evoluzione per abbassare
la temperatura corporea.

Le Tre Fasi dell'Episodio Febrrile

Nell'andamento di un episodio febbrile classicamente si identificano 3 fasi:

1. Fase di ascesa: è la fase di incremento della temperatura, la quale inizia ad aumentare.
2. Fase di fastigio: fase in cui la temperatura dei visceri profondi è arrivata al livello determinato dal set-
   point. In questa fase si arriva alla temperatura predefinata dal set-point, in cui non aumenta più e i nostri
   sistemi omeostatici lavorano per mantenere questo nuova temperatura. Dopodiché una volta che viene a
   cessare la stimolazione del set-point, o perché si riduce il numero di pirogeni endogeni, o perché si
   assumono tachipirina o altro si ha il ritorno della temperatura a livello fisiologico.
3. Fase di defervescenza: Dopo la fase del fastigio, una volta che viene a cessare la stimolazione del set-point,
   o a causa della riduzione del numero di pirogeni endogeni, o perché si assumono tachipirina, aspirina o altro
   si ha il ritorno della temperatura a livello fisiologico. La fase di defervescenza può avvenire attraverso due
   processi: o per lisi, quando la temperatura ritorna a livelli fisiologici, o per crisi quando si ha brusco ritorno
   della temperatura a livello normale. Normalmente la risoluzione dell'episodio febbrile si ha per crisi, quindi si
   ritorna rapidamente al livello normale. Questo avviene ad esempio perché ci "imbottiamo" di antipiretici, che
   hanno quasi tutti, eccetto il paracetamolo, un effetto centrale cioè agiscono sulla regolazione centro
   termoregolatore ipotalamico; in questo caso si ha un brusco ritorno della temperatura di riferimento a livello
   normale e questo provoca una rapida attivazione dei meccanismi di termodispersione soprattutto. Oppure la
   risoluzione per crisi si può avere anche inseguito a malattie infettive. Infatti esistono ora tantissimi antibiotici
   efficaci e la terapia antibiotica è efficace quando può raggiungere una concentrazione ottimale nei liquidi
   corporei per un tempo sufficiente a portare alla rapida inibizione dei processi moltiplicativi della specie
   batterica, oppure addirittura ad un effetto batteriolitico; in questi casi deve cessare anche la produzione dei
   pirogeni endogeni e si ha il crollo della temperatura. Queste situazioni si presentano durante la nostra
   esperienza di vita: infatti dopo aver assunto un antipiretico come la tachipirina, o aver iniziato una terapia
   antibiotica, improvvisamente, in genere durante la notte, si verifica un evento molto forte di sudorazione, tanto
   che al mattino la febbre è pressoché scomparsa o si è molto abbassata senza mal di testa (bagnati fradici, ma
   felici!).
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