Recettori Tirosin Chinasici (RTK): ruolo, meccanismi e patologie

Recettori Tirosin Chinasici (RTK)

Farmacologia#10 - Pagano- Recettori Tirosin Chinasici
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Farmacologia#10
Recettori Tirosin Chinasici(RTK)
Prof. Pagano - 26/03/2025- Autore:Galasso Serena e Trocino Adriana - Reviewer: Chiara Cordua - linea Gialla e
Verde - 2029

Funzione dei Recettori Tirosin Chinasici

A cosa servono i Recettori Tirosin Chinasici(RKT)?
In linea generale quello che possiamo dire è che quasi tutti questi recettori legano dei fattori di crescita e che
loro hanno un ruolo importante nel mediare lo sviluppo a livello embrionale,a livello fetale e durante la
crescita in generale ma anche nella riparazione dei tessuti e nella tissue repair fisiologica.Un altro aspetto
fondamentale del recettore ad attività tirosin chinasica è sicuramente il loro ruolo nella risposta
immunitaria;un altro aspetto che è anche connesso è il controllo del ciclo cellulare,per cui in generale della
proliferazione cellulare. Nell'uomo ci sono 58 geni che codificano per il recettore ad attività tirosin
chinasica e sono stati classificati in base alla loro sequenza primaria e anche sulla base del tipo di fattore che
funziona da ligando per questi recettori.Di regola ogni recettore lega con alta affinità un singolo fattore di
crescita ma in realtà ci sono delle eccezioni,infatti ci sono alcuni recettori che vengono attivati da più fattori
che sono simili tra loro e in altri casi lo stesso ligando può legare più membri diversi di recettori che però
sono classicamente simili tra di loro.

Classificazione dei Recettori Tirosin Chinasici

Parlando di classificazione viene riportata questa tabella:

In generale possiamo dire che questi recettori legano dei fattori di crescita solubili che possono essere anche
chiamati sotto il nome di citochine,però questi recettori possono legare anche altre cose oltre fattori diFarmacologia#10 - Pagano- Recettori Tirosin Chinasici
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crescita,in particolare delle proteine legate alla membrana di altre cellule per mediare adesione
cellulacellula(questo è il caso delle efrine localizzate su tanti tipi cellulari,come ad esempio a livello dei
nervi mediano l'adesione di nervi di tipo diverso),alcuni di questi recettori legano anche componenti della
matrice extracellulare.

Struttura dei Recettori Tirosin Chinasici

Come sono fatti questi recettori?
Comprendere la loro struttura è importante perché vedremo l'azione di molti farmaci su questi recettori e
quindi comprendere come funzionano ha permesso di disegnare dei nuovi farmaci.
Dal punto di vista strutturale sono identici tra loro,sono localizzati sulla membrana plasmatica e possiedono:

• un singolo dominio transmembrana:regione di circa 25 aa che forma la classica alfa elica che
  permette di passare alla membrana lipidica
• una regione extracellulare:importante per il legame con il ligando
• un'ampia regione citosolica:in essa c'è un piccolo dominio localizzato vicino alla membrana,una
  regione contenente un dominio catalitico(parte enzimatica recettore) e una coda C terminale ricca di
  tirosine che possono essere potenzialmente fosforilate,questa coda è responsabile dell'interazione
  con altre proteine intracellulari

Grazie alla loro struttura sono in grado di trasmettere un segnale dall'esterno all'interno della cellula.
transmembrane
domain
tyrosine
kinase domain
C-terminal
tail
ectodomain
N'
C' EGF-R
È la regione più variabile per cui se tutti quanti hanno le altre
componenti molto simili anche in termini di dimensione,la regione
extracellulare è molto variabile e questo riflette il fatto che sono in
grado di legare dei ligandi diversi.
L'evoluzione è riuscita a creare questa enorme variabilità tra i recettori
utilizzando pochissimi domini,ma assemblati in maniera diversa per
ottenere più tipologie di recettori.
0
W
00
50
2222
-
FLT1 EGFR PDGFR
INSA
NGFR FGFR EPH AXL TIE
RET HGFR Kg
POR RYK DOR Nu2
Catalytic domain
Fibronectin Ill repeat
Acid box
Discoidin I-like domain
2 Ig-like domain
EGF-like domain
Cysteine rich regions
W Leucine rich motifs
Kringle
Cadherin domain
Regione extracellulare
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Dominio Transmembrana

Dominio Transmembrana
È un segmento idrofobico che va dai 22 ai 26 aa, fiancheggiato da domini ricchi di prolina.Risulta
abbastanza conservato tra i vari recettori poiché ha lo scopo di tenere il recettore ancorato alla membrana.

Dominio Citoplasmatico

Dominio Citoplasmatico
Presenta un dominio catalitico e anche siti in tirosina dove il recettore può essere fosforilato.Ci sono poi delle
regioni sul C terminale che servono a legare altre proteine contenenti domini SH2.A differenza del dominio
extracellulare è molto simile tra i vari fattori di crescita(90% di omologia nell'attività chinasica).

Attivazione dei Recettori Tirosin Chinasici

Come funziona l'attivazione di questi recettori?
Questi recettori sono liberi di muoversi nella membrana plasmatica,nel momento in cui si muovono possono
incontrare altri recettori,o dello stesso tipo o di tipo diverso.L'arrivo di un ligando appropriato va a
stabilizzare una forma dimerica perché appunto questi ligandi riescono a legare 2 recettori dello stesso tipo
per formare un dimero.Questo dimero una volta formato ha praticamente avvicinato dal punto di vista di
distanza quello che è il dominio chinasico di entrambe le subunità e i domini fosforilabili di entrambe le
subunità.Il recettore A col suo dominio chinasico va a fosforilare la regione ricca di tirosina del recettore B e
viceversa,il recettore B con il suo dominio chinasico riesce a fosforilare la subunità A(noi per praticità
denominiamo A e B anche se in questo caso sono identici).Questo porta ad un fenomeno che prende il nome
di transautofosforilazione o transfosforilazione in cui a questo punto il recettore si trova in una forma
chimicamente diversa,per cui è fosforilato e ciò permette la trasmissione del segnale a livello intracellulare.
Questa visione è abbastanza semplificata in quanto ci sono delle differenze da recettore a recettore.Di regola
il recettore deve andare incontro a dimerizzazione per trasmettere il segnale ma le strategie che utilizzano
diversi recettori per dimerizzare sono diverse tra loro.
P
UP
P
F
P
P
P
P

Esempi di Attivazione dei Recettori

• PDGF
  2 molecole di PDGF legate insieme vanno a legare due catene per il PDGF receptor e in questo modo
  stabilizzano la formazione del dimero,che poi va incontro a transautofosforilazione.
• EGF
  2 molecole di EGF separate tra loro,si legano separatamente si legano su due recettori e questo induce un
  cambiamento conformazione della regione extracellulare del recettore che induce il recettore a dimerizzare.
• Insulina esiste già come proteina in forma dimerica perché questo crea per formazione di ponti,legami
  covalenti che stabilizzano la formazione di questo dimero.La proteina è già dimerica ma in forma inattiva,ilFarmacologia#10 - Pagano- Recettori Tirosin Chinasici
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  legame dell'insulina cambia la struttura del recettore e gli permette di attivarsi e andare incontro a
  fosforilazione.
• FGF
  Il recettore per FGF ha bisogno di due ligandi per essere attivato e sono l'FGF e anche delle molecole di
  eparina.Nel momento in cui sono presenti tutte e due queste molecole si forma il dimero in maniera stabile e
  questo permette la fosforilazione.
  a
  PDGFR
  b
  EGF
  P
  ℮
  C
  insulin
  heparin
  oligosaccharide
  INSR
  PPP PPP
  ®

Conseguenze della Fosforilazione del Recettore

Cosa succede dopo la fosforilazione del
recettore?
La fosforilazione forma dei siti di legame per delle
proteine che hanno al loro interno dei domini classificati
sulla base della loro sequenza primaria come domini SH2
e PTB.Questo permette di far legare queste proteine al
loro recettore e innescare un cambiamento intracellulare.
SH27src homology region 2
PTB7phosphotyrosin binding
membrane
PTB
PH/FYVE SH3
WW 'PDZ
Enzymatic
activity
SH2
P
PTB
PH/FYVE SH3
WW 'PDZ
NO Enzymatic
activity
SH2
Di queste proteine alcune hanno come dominio solo PTB,altre solo SH2,altre entrambi,riescono a legarsi a
questo recettore.Sono tante queste proteine e un modo comodo per classificarle per riuscire a ricordarsele è
distinguere quelle con attività enzimatica propria da quelle che non hanno l'attività enzimatica.
Tra quelle che non hanno attività enzimatica e che contengono domini SH2 o PTB o entrambe ci sono ad
esempio: - Grb-2
-Shc
-p85 PI-3K
-IRS-1
P
d
FGFFarmacologia#10 - Pagano- Recettori Tirosin Chinasici
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Queste proteine non sono enzimi,si attaccano sul recettore fosforilato e fanno degli adattatori che sono in
grado di reclutare altre proteine.
Es: IRS-1(coopera con l'insulina)
ha un dominio PTB e si lega tramite questo dominio ad esempio al recettore dell'insulina fosforilato e poi a
sua volta recluta altre proteine importanti a livello intracellulare per il signaling.

Proteine con Attività Enzimatica

Ci sono poi le proteine che hanno attività
enzimatica.Della tabella le più importanti sono
Abl,Src,queste sono delle proteine che si legano sul
recettore attivato e a loro volta sono in grado di essere
attivate e fosforilare dei substrati.
ДЫ
SH3 SH2
kinase
DNA
A
1130 aa
ACK
kinase
SH3
CB
1036 aa
(Ackl)
A
actin binding domain
CSK
SH3 SH2
kinase
450 ca
B
Btk motif, Zn2+ finger
FAK
FERM
kinase
FAT
1052 aa
DNA binding motif
FES
FCH
822 og
ECH
Fes/CIB4 homology domain
FRK
SH3; SH2
Kinase
505 ca
radixin, moesin
JAK
FERM
kinase-like
kinase
PH
pleckstrin homology
Src
ESH3- SH2
kinase
536 0a
proline rich region
SH2
Src homology 2
TEC
(Btk
PH
BSH3- SH2
kinase
659 aa
SH
Src homology 3
SYK
SH2 -SH2
kinase
619 aa
(ZAP70)
L'immagine sottostante è un overview infatti osserviamo una struttura semplificata di come funzionano
questi recettori.Sono tanti e presenti su tanti tipi cellulari,quello che è il loro signaling all'interno della
cellula dipende anche dal tipo di cellula che consideriamo,non si puo fare un immagine che li racchiuda tutti.
Membrana plasmatica
5
PIP
P
GTP
2 SH2
Rac
GNEF
PI-3K
P
Ras
Raf
PolyPro
1
PDK
PAK
STAT
AKT
P
MAPK
P
S6K
Bad
P
TCF
Nucleo
DNA
Movimento
Sopravvivenza
Proliferazione e/o differenziamento
Qua c'è un recettore attivato per cui con la sua coda fosforilata lui recluta tante proteine
adattatori(SoS,Grb2,Src,PI-3K) e questo ha una serie di conseguenze intracellulare che viene mediato da
altre proteine del signaling intracellulare che ha come risultato finale tanti punti diversi,sicuramente dei
cambi a livello della proliferazione e del differenziamento,dei cambiamenti dei livelli di sopravvivenza
cellulare e anche in alcuni tipi cellulari delle modificazioni a livello del citoscheletro che possono modificare
la capacità di queste cellule di muoversi all'interno dell'organismo.
Turnover dei recettori
Questi recettori che sono sulla membrana delle cellule non staranno lì per sempre,anche la loro espressione è
modulata da un turnover fisiologico dei cambiamenti a livello intracellulare e loro possono essere rimossi
dalla membrana cellulare tramite vescicole di endocitosi che possono poi portare alla degradazione del
PH
P
Grb2
GDP
P
MEK
P
Citoscheletro
Src
SoS
SH
p85
Cdc42 binding domain
CE
kinase
FERM
4.1-protein, ezrin,
1142 oa
kinase protein tyrosine kinase
( JAK]