Fasi dello sviluppo del cuore, vasi, placenta e miogenesi

Genetica e biologia dello sviluppo #8

Fasi dello sviluppo del cuore e dei vasi, placenta, differenziazione del
mesoderma parassiale, miogenesi
prof. Daniela Talarico - data 27/05/24 - Autori: Cuffia Elena, Lanzetta Rosa; Revisionatore: Actis Alesina
Sofia-

Argomento extra-lezione

Risposta alla domanda in aula: Quali sono gli antigeni contro i quali sono diretti gli anticorpi che
rendono la coppia non fertile?
Dagli studi che sono stati fatti sull'immuno infertilità si è scoperto una proteina target è ZUMO, una
delle molecole presenti sugli spermatozoi che viene riconosciuta da molecole presenti sull'oocita ed è
importante per il processo di fusione; quindi anticorpi diretti contro questa proteina non permettono al
processo di fertilizzazione di avvenire efficacemente. In un altro studio si sono trovati altri anticorpi
anti-spermatozoo che sono diretti contro due proteine che si chiamano FA1 e YLP, e anche queste
sono proteine coinvolte nel riconoscimento tra lo spermatozoo e l'oocita. Anticorpi contro tutte queste
molecole coinvolte nel processo di riconoscimento rendono la fertilizzazione non possibile.

Argomenti della lezione

• Fasi precoci dello sviluppo del cuore
• Sviluppo dei vasi
• Placenta
• Differenziazione del mesoderma parassiale (da cui si formano lo scheletro assiale, la
  muscolatura volontaria e parte del derma)
• Miogenesi (processo che porta allo sviluppo del tessuto muscolare striato)

SVILUPPO DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE

Tutto il sistema cardiovascolare (cuore, vasi e cellule del sangue) deriva dal mesoderma laterale
splancnico, ovvero una di quelle strutture di mesoderma a foglietto. Le cellule che daranno origine
all'abbozzo del cuore, durante il processo di migrazione del mesoderma avevano migrato prima in
direzione laterale e poi si sono dirette verso l'estremo craniale dell'embrione.
Al diciottesimo giorno (quando l'embrione e poco più grande di 1 mm) iniziano ad essere prodotti dei
segnali dall'endoderma, foglietto che si trova nella regione più ventrale nell'embrione; questi segnali
sono induttivi, quindi inducono un differenziamento, e fanno sì che gruppi di cellule del mesoderma
splancnico della regione craniale differenzino formando gli angioblasti, che sono i precursori delle
cellule endotelieli.

Angioblasti: precursori delle cellule endoteliali

In particolare questi segnali prodotti dall'endoderma sono BMP2 BMP4 (già incontrato nell'induzione
del tessuto nervoso) che insieme ad altre molecole (inibitori del fattore WNT) vanno ad agire su
cellule del mesoderma splancnico della regione craniale e qui inducono l'espressione di un fattore di
trascrizione specifico. Questo fattore di trascrizione accende un processo differenziativo che porta alla
formazione di angioblasti.
Gli angioblasti si aggregano tra di loro e
formano due strutture che vengono definite cordoni, che derivano da queste cellule endoteliali
immature che si uniscono tra di loro formando dei tubi. Inizialmente si formano i cordoni e poi
successivamente si formano dei tubi.
Nel frattempo l'embrione, che è ancora in forma discoidale (perché la formazione degli angioblasti
avviene al 18* giorno) va incontro ad un processo di ripiegamento sia laterale (che porta alla chiusura
dei tre foglietti) ma anche cranio-caudale. Quindi per effetto di questi processi di ripiegamento, i due
cordoni endocardici si incontrano lungo la linea mediana e quindi si avvicinano per effetto del
ripiegamento laterale e vanno progressivamente anche a spostarsi verso la regione toracica. Quando i
due tubi si incontrano tra di loro avviene un processo di apoptosi (morte cellulare programmata) che
va ad eliminare la parete di contatto e come risultato si forma un unico tubo endocardico, che per
effetto anche del ripiegamento cranio-caudale si localizza nella regione toracica.

FORMAZIONE DEI TUBI ENDOCARDICI

Nell'immagine sotto vediamo questo processo in un embrione di pollo (questo è un processo molto
conservato nei vertebrati, quindi avviene in maniera analoga: formazione degli angioblasti, poi i due
cordoni che si uniscono in un tubo unico)

Tramite le tecniche di ibridazione in questo caso si utilizza una sonda specifica per un fattore di
trascrizione che è espresso durante lo sviluppo del cuore, chiamato XIN ("cuore" in cinese) e che
possiede nucleotidi modificati che possono essere riconosciuti da anticorpi specifici. Incubando
l'embrione con la sonda possiamo localizzare (con una procedura specifica di ibridazione)
l'espressione di una determinata molecola nell'embrione: in questo caso è stato localizzato il fattore
XIN durante lo sviluppo dei tubi endocardici. Quindi la prima componente del cuore che si forma è
chiamato tubo ENDOCARDICO primitivo, ed è formato da cellule endoteliali. Al ventiduesimo
giorno, cellule di mesoderma splancnico che si trovano intorno al tubo vanno a differenziare in
cardiomiociti, che sono le cellule muscolari cardiache; tra endotelio e cardiomiociti viene depositata
una fitta matrice proteica che viene prodotta dalle cellule del miocardio che si chiama gelatina
cardiaca.
Le tre componenti sono:

1. l'endotelio
2. la gelatina cardiaca
3. il miocardio

Il cuore al ventitreesimo giorno inizia a contrarsi in maniera ritmica, quindi è il primo organo che ha
un'attività funzionale. Guardando il tubo cardiaco al ventunesimo giorno osserviamo dei
restringimenti in questo tubo che delimitano delle regioni che si chiamano camere primitive del cuore.
C'è ne sono 5 e si chiamano:

• Tronco arterioso
• Bulbo cardiaco
• Ventricolo primitivo
• Atrio primitivo
• Seno venoso

A partire dal ventitreesimo giorno avviene un ripiegamento di questo tubo cardiaco, quindi cambia la
posizione delle diverse camere primitive del cuore: il bulbo cardiaco viene spostato in avanti, in basso
e verso destra, il ventricolo primitivo viene spostato verso sinistra e l'atrio primitivo verso l'alto.
Dunque questo processo di ripiegamento modifica la posizione delle camere primitive del cuore.
Abbiamo l'atrio primitivo, e parte del seno venoso che daranno origine agli atri primitivi del cuore, il
ventricolo primitivo che formerà il ventricolo sinistro, il bulbo cardiaco che darà origine al ventricolo
destro, e poi il tronco arterioso che verrà separato in due rami da cui origineranno l'aorta e il tronco
polmonare.

Processo di ripiegamento del cuore

A seguito di questo processo di ripiegamento le camere primitive (quelle 5 regioni che erano
identificate su basi morfologiche) vanno ad occupare le posizioni delle camere definitive, e per effetto
di questo ripiegamento l'abbozzo del cuore si sposta verso sinistra nell'embrione e diventa la prima
struttura asimmetrica. Nell'embrione ci sono una serie di strutture asimmetriche che vengono
determinate in momenti diversi dello sviluppo: la prima che va a localizzarsi nella sua sede definitiva
è il cuore, che si va a mettere a sinistra.
Come mai il cuore si ripiega? Si pensava che questo ripiegamento fosse dovuto ad una costrizione
spaziale e che quindi doveva essere ripiegato e spinto verso sinistra, oppure altre ipotesi erano che
fosse la gelatina cardiaca ad esercitare una pressione che promuovesse il ripiegamento, o che ancora
fosse dovuto al flusso sanguigno. In realtà si è osservato che il cuore va anche in queste condizioni
(quindi quando ha tutto lo spazio a disposizione, e non c'è presenza di flusso sanguigno) incontro a
ripiegamento, senza nessun problema: il cuore è un processo geneticamente programmato e regolato,
e non dipende da cause esterne.
L'immagine rappresenta un embrione di topo in cui si nota l'abbozzo del cuore dopo il processo di
ripiegamento. Si tratta di un esperimento di ibridazione in cui con sonde specifiche per forme diverse
di miosina (che sono espresse specificamente nella regione degli atri, o nella regione dei ventricoli) in
uno stadio embrionale molto precoce in cui abbiamo ancora il tubo cardiaco primitivo (che non è
andato incontro al processo di ripiegamento). Quello che si vede è che ci sono già delle regioni che
esprimono la miosina tipica dei ventricoli e altre che esprimono quella degli atri. Quindi le cellule
sono già indirizzate verso la formazione di atri o di ventricoli, molto precocemente.
Il processo che poi conferisce al cuore l'organizzazione dell'organo maturo, una struttura a quattro
cavità con lo sviluppo dei setti delle pareti divisorie e lo sviluppo delle valvole, avviene nel periodo
successivo, quindi dalla quinta alla nona settimana.

Difetti congeniti del cuore

Il processo che porta alla formazione del cuore è un processo molto complesso e infatti i difetti
congeniti umani più frequenti riguardano proprio lo sviluppo del cuore; ci sono diverse cause alla base
di questi difetti, che possono essere sia fattori genetici, quindi mutazioni, o anche fattori ambientali,
oppure ci possono essere cause multifattoriali.
I fattori che determinano difetti congeniti si chiamano TERATOGENI (teratos= in greco significa
mostro), tra queste molecole che promuovono difetti dello sviluppo del cuore c'è il virus della
rosolia, che costituiva un problema grave fino a prima dell'avvento del vaccino; e anche la vitamina
A ad alte dosi (si usa per il trattamento farmacologico di alcune forme molto severe di acne e, se
assunto da donne incinte, può avere un effetto sulla formazione del cuore dell'embrione) Un altro
teratogeno importante è l'alcol.
In maniera contemporanea allo sviluppo del cuore, si formano i vasi sanguigni che si formano per due
diversi processi:

1. VASCULOGENESI= fase iniziale
2. ANGIOGENESI= fase successiva

VASCULOGENESI

Segnali sempre provenienti dall'endoderma vanno ad agire su cellule del mesoderma splancnico
presenti in tutto l'embrione e determinano il differenziamento degli angioblasti (processo uguale a ciò
che avviene per lo sviluppo del tubo cardiaco primitivo), queste cellule si uniscono tra di loro e
formano delle strutture un po' disorganizzate (inizialmente) chiamate cordoni angioblastici, che