Neuroendocrinologia della nutrizione: disturbi alimentari e controllo ormonale

Università San Raffaele Roma

Insegnamento e Professore

Università San Raffaele Roma www.unisanraffaele.gov.it Insegnamento Disturbi del comportamento alimentare e del controllo ormonale Professore Massimiliano Caprio

Obiettivi del corso

Università San Raffaele Roma Prof. Massimiliano Caprio Obiettivi del corso:

• Conoscere i principi fondamentali della fisiologia del sistema endocrino
• Approfondire gli aspetti fondamentali del controllo ormonale
• Comprendere i meccanismi che regolano l'assunzione di cibo, il bilancio energetico, il metabolismo, ed il normale controllo della fame e della sazietà.
• Conoscere e saper individuare i disturbi più frequenti del comportamento alimentare (anoressia, bulimia, obesità, etc.) e le complicanze ad essi legati.

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Semantica dell'alimentazione

Definizioni chiave

Università San Raffaele Roma Prof. Massimiliano Caprio Semantica dell'alimentazione

• Appetito - desiderio* di (quel) cibo; piacevole.
• Fame - bisogno di ( qualsiasi) cibo; poco piacevole.
• Pienezza - fine del bisogno di cibo. Nel contesto del pasto.
• Sazietà. - mancanza di fame. Prolungata; dopo il pasto. * Mediato da fattori non energetici

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Fattori bioumorali nel controllo dell'alimentazione

Ormoni e Neuropeptidi

Università San Raffaele Roma Prof. Massimiliano Caprio Fattori bioumorali coinvolti nel controllo dell'alimentazione

• Ormoni Glucocorticoidi - Aldosterone - Estrogeni – Insulina - Colecistokinina - GLP-1 - Pyy - Grelina - Resistina - Leptina - Adiponectina
• Neuropeptidi - Neuropeptide y - Grelina - Galanina – POMC (a- MSH/Oppioidi) – Endocannabinoidi – GHRH – CRH – MCH - Orexina - CART – AGRP

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Segnali periferici afferenti al SNC

Regolazione del consumo di cibo

Università San Raffaele Roma Prof. Massimiliano Caprio Vague nerve Spinal nervos Ghr Leptin Insulin PYY CCK Segnali periferici afferenti al SNC al fine di regolare il consumo di cibo

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Controllo centrale dell'alimentazione

Centri di controllo

Università San Raffaele Roma Prof. Massimiliano Caprio Controllo centrale dell'alimentazione Higher Centres 1 Reward Centres Hypothalamus NAc PVN PFA LHA DMH VMH ARC ME AP Vagus

• AP, area postrema
• ME, eminenza mediana
• NAC, nucleus accumbens
• PFA, perifornical area . LHA, lateral hypothalamic area . NTS, nucleo del tratto solitario

Neuroendocrinologia della nutrizione 1 6 di 20 Brainstem NTST

Segnali oressigeni

Elenco dei segnali

Università San Raffaele Roma Prof. Massimiliano Caprio SEGNALI ORESSIGENI

• NPY (Neuropeptide Y)
• AgRP
• MCH (Melanin Concentrating Hormone)
• Endocannabinoidi
• Anandamide
• Oppioidi endogeni
• -Endorfine
• Dinorfine
• Encefaline
• Grelina

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NPY (Neuropeptide Y)

Caratteristiche e funzione

Università San Raffaele Roma Prof. Massimiliano Caprio NPY (Neuropeptide Y)

• E' sintetizzato prevalentemente nel ARC
• E' co-espresso con AgRP
• Proietta afferenze a PVN, DMN e LHA
• Viene up-regolato principalmente dal digiuno
• E' il principale fattore oressigeno agendo a diversi livelli

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Nucleo Paraventricolare e Arcuato

Interazioni e regolazione

Università San Raffaele Roma Prof. Massimiliano Caprio Nucleo Paraventricolare (PVN) Nucleo Arcuato (ARC) POMC cells a-MSH MC3-4R Leptina AgRP NPY · CART ß-endorfine · GLP1 · Digiuno CB-1 · Grelina · Steroidi (Estrogeni, glucocorticoidi)

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MCH (Melanin Concentrating Hormone)

Ruolo nell'omeostasi energetica

Università San Raffaele Roma Prof. Massimiliano Caprio MCH (Melanin Concentrating Hormone)

• L'MCH è un mediatore importante nell'omeostasi energetica, inducendo il food-intake
• E' sintetizzato nell'ipotalamo laterale e proietta afferenze a molte aree ipotalamiche
• La sua espressione viene upregolata dal digiuno
• Svolge un ruolo primario nell'espressione del fenotipo obeso leptino-carente ob/ob attraverso gli effetti sulla spesa energetica

Neuroendocrinologia della nutrizione 1 10 di 20Prof. Massimiliano Caprio T

Ormone MCH e fenotipo leptino-carente

Studi e risultati

Università San Raffaele Roma A ob/ob MCH-ob/ob L'ormone MCH è un mediatore critico del fenotipo leptino-carente Segal-Lieberman et al, PNAS 2003 C -WT ** 40 L ·ob/ob T OMCH -- oblob L * F 30 # ** 25 T 20 15 10 5 0 Lean Mass Fat Mass

Neuroendocrinologia della nutrizione 1 11 di 20 35 Weight of Tissue (g) * T TT

Segnali oressigeni (ripetizione)

Elenco dettagliato

Università San Raffaele Roma Prof. Massimiliano Caprio SEGNALI ORESSIGENI

• NPY (Neuropeptide y)
• ART/AgRP
• MCH (Melanin Concentrating Hormone)
• Endocannabinoidi
• Anandamide
• Oppioidi endogeni
• b-Endorfine
• Dinorfine
• Encefaline
• Grelina

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Endocannabinoidi

Regolazione fisiologica e recettori

Università San Raffaele Roma Prof. Massimiliano Caprio Endocannabinoidi

• Il sistema degli endocannabinoidi contribuisce alla regolazione fisiologica dell'omeostasi energetica, del food intake e del metabolismo glicidico e lipidico attraverso effetti centrali e periferici
• I recettori CB-1 degli endocannabinoidi hanno una distribuzione ubiquitaria mentre i recettori CB-2 hanno una distribuzione a livello del sistema immunitario
• Il blocco dei recettori CB-1 nell'uomo determina un riduzione del peso e dei rischi cardiovascolari (Van Gaal et al. Lancet 2005)

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Rimonabant: bloccante del recettore cannabinoide

Trattamento dei fattori di rischio metabolici e cardiovascolari

Roma Università San Raffaele Review Prof. Massimiliano Caprio Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases (2006) 16, 156-162 Rimonabant: A cannabinoid receptor blocker for the treatment of metabolic and cardiovascular risk factors Serena Tonstad* Department of Preventive Cardiology, Ullevål Univ - Rimonabant si lega selettivamente al recettore di tipo 1 degli endocannabinoidi (CB1) - Rimonabant ha un'affinità circa 1000 volte più elevata Per i recettori CB1 rispetto ai recettori CB2. 0 NH 1 N N N CI CI CI Figure 1 The structure of rimonabant.

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Effetti di rimonabant sulla riduzione del peso corporeo

Azione centrale e periferica

Università San Raffaele Roma Prof. Massimiliano Caprio Effetti di rimonabant sulla riduzione del peso corporeo Excess food intake/obesity Overactivity of the endocannabinoid system CB1 blockade Decreases motivation for palatable food Central Peripheral Brain Gastrointestinal tract CB1 Rimonabant has a dual action, acting both centrally (central nervous system) and peripherally (adipocytes and gastrointestinal tract) CB1 Į Food intake Stimulates satiating signals Į Food intake Į Waist circumference Į Insulin resistance Į Triglycericles Ť HDL-cholesterol 1 Glucose tolerance Ť Adiponectin

Neuroendocrinologia della nutrizione 1 Lancet 2005 15 di 20 Adipose tissueT

Segnali oressigeni (terza occorrenza)

Riepilogo dei fattori

Università San Raffaele Roma Prof. Massimiliano Caprio SEGNALI ORESSIGENI

• NPY (Neuropeptide y)
• ART/AgRP
• MCH (Melanin Concentrating Hormone)
• Endocannabinoidi
• Anandamide
• Oppioidi endogeni
• b-Endorfine
• Dinorfine
• Encefaline
• Grelina

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Oppioidi endogeni (ß-Endorfine)

Produzione e azione

Università San Raffaele Roma Prof. Massimiliano Caprio Oppioidi endogeni (ß-Endorfine)

• Sono prodotti in molte regioni cerebrali, ma soprattutto nel PVN
• Proiettano afferenze a molte aree ipotalamiche e alla corteccia
• Facilitano il consumo di cibo, rispondendo al digiuno, su stimolo del NPY e dell'AgRP
• La loro azione potenzia quella degli Endocannabinoidi

Neuroendocrinologia della nutrizione 1 17 di 20Prof. Massimiliano Caprio T

Ipotalamo laterale e Nucleo Arcuato

Interazioni complesse

Università San Raffaele Roma LH - Ipotalamo laterale - MCH ARC (Nucleo Arcuato ) CB-1 POMC cells · Digiuno a-MSH · NPY MC3 MC4 Leptina AgRP NPY · CART ß-endorfine · Digiuno · GLP1 · Grelina CB-1 · Steroidi ( Estrogeni, Glucorticoidi) PVN (Nucleo Paraventricolare )

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Grelina

Fattore oressigeno e disturbi alimentari

Università San Raffaele Roma Prof. Massimiliano Caprio Grelina

• Fattore oressigeno rilasciato principalmente dall'intestino.
• E' altresì espressa a livello del sistema nervoso centrale, in particolare del DMH, VMH, PVN e ARC
• E' l'agonista endogeno del recettore segretagogo dell'ormone della crescita (GHS-R)
• I suoi livelli circolanti sono più elevati nei pazienti affetti da disturbi del comportamento alimentare (anoressia nervosa - bulimia), mentre sono ridotti nell'obesità
• Induce aumento del deposito di tessuto adiposo riducendo l'ossidazione dei grassi e aumentando l'assunzione di cibo nei roditori

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Conclusioni

Ringraziamenti

Università San Raffaele Roma Prof. Massimiliano Caprio GRAZIE PER L'ATTENZIONE !!

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