Concetto di malattia, adattamento dell'organismo e risposte difensive

Concetto di Malattia

CONCETTO DI MALATTIA

Introduzione alla Patologia Generale

INTRODUZIONE Patologia generale

• Disciplina multidisciplinare
• Ponte tra scienze di base e scienze cliniche
• Studia:
  • Eziologia -> cause delle malattie
  • Patogenesi -> meccanismi di sviluppo
• Analizza:
  • Come l'organismo neutralizza agenti patogeni
  • Come ripara i danni
  • Fallimento -> morte cellulare

Cause delle Malattie

Cause delle malattie

• Endogene -> genetiche (mutazioni DNA)
• Esogene -> traumi, sostanze chimiche, agenti biologici (infezioni)
• Idiopatiche -> cause sconosciute

Meccanismi Molecolari e Cellulari

Meccanismi molecolari e cellulari

• Generano sintomi
• Alterano lo stato di salute

Attivano risposte dell'organismo

Definizioni Chiave

Definizioni chiave

• Sintomi -> disturbi soggettivi del paziente
• Segni -> alterazioni oggettive rilevate dal medico
• Sindrome -> insieme di sintomi e segni causati da un'unica causa fisiopatologica, può coinvolgere più organi

Concetto di Salute e Malattia

CONCETTO DI SALUTE E MALATTIA

Definizione di Salute secondo OMS (1946)

Secondo OMS (1946):

• Salute = completo benessere fisico, mentale e sociale
• Non è solo assenza di malattia

La Malattia e l'Omeostasi

Malattia

• Condizione che:
  • Riduce la sopravvivenza
  • Rompe l'omeostasi (equilibrio interno)
• Attiva meccanismi di adattamento
  • Obiettivo: ristabilire un nuovo equilibrio
• Adattamento cellulare:
  • Risposta a stimoli persistenti
  • Modifica delle funzioni cellulari
  • Nuovo equilibrio = salute mantenuta
• Meccanismi omeostatici:
  • Gestione di variazioni:
    • Esterne -> temperatura, pressione
    • Interne -> metabolismo idrico, ionico
  • Sono processi fisiologici
• Fallimento dell'adattamento -> malattia
  • Declinazione dall'omeostasi

Difesa e Prevenzione

DIFESA E PREVENZIONE

Risposte Difensive

• Risposte difensive:
  • Attivate contro agenti patogeni
  • Se insufficienti -> malattia grave o morte
• Barriere naturali possono essere superate -> infezione

Prevenzione

• Prevenzione:
  • Vaccini:
    • Stimolano risposta immunitaria specifica
    • Eliminano il patogeno prima dell'insorgenza della malattia

Se infezione in atto: antibiotici o antivirali -> rimozione della causa

Immunopatologia

IMMUNOPATOLOGIA

Sistema Immunitario

SISTEMA IMMUNITARIO

• Protegge da patogeni esterni
• Funziona grazie a:
  • Comunicazione tra cellule immunitarie
  • Coordinamento della risposta difensiva

Adattamento e Risposta dell'Organismo

ADATTAMENTO E RISPOSTA DELL'ORGANISMO

Organi del Sistema Immunitario

ORGANI DEL SISTEMA IMMUNITARIO

• Organi linfoidi primari -> maturazione cellule immunitarie:
  • Midollo osseo: produce tutte le cellule del sangue
  • Timo: maturazione linfociti T
• Organi linfoidi secondari -> incontro con i patogeni:
  • Linfonodi
  • Milza

Tessuti linfoidi associati a mucose (tonsille, tessuto linfoide intestinale)

Funzioni del Sistema Immunitario

FUNZIONI

• Riconoscere il non-self

Bloccare la diffusione del patogeno

• Eliminare l'agente estraneo

Tipi di Patogeni

TIPI DI PATOGENI

Tipo	Esempi	Malattie associate
Batteri	Salmonella	Intossicazioni alimentari
Virus	HIV, vaiolo	AIDS, vaiolo
Funghi	Candida	Mughetto, candidosi sistemiche
Parassiti	Protozoi, elminti	Malaria, Tenia

Linee di Difesa Immunitaria

LINEE DI DIFESA

• Immunità innata (aspecifica)
  • Presente dalla nascita, risposta rapida
  • Non specifica verso i patogeni
  • Componenti cellulari: fagociti, macrofagi, NK
  • Componenti umorali: sistema del complemento
  • Caratteristiche:
    • Immediata, bassa specificità
    • Evolutivamente antica
• Immunità acquisita (specifica)
  • Attivata dopo esposizione all'antigene
  • Cellulare: linfociti T e B
  • Umorale: anticorpi (linfociti B)
• Caratteristiche:
  • Alta specificità: ogni linfocita riconosce un solo epitopo
  • Grande diversità: fino a 1010 antigeni diversi
  • Memoria immunologica: risposta più rapida a esposizioni ripetute
  • Autoregolazione: si autolimita
  • Tolleranza immunologica: se fallisce -> immunodeficienze (incapacità di reagire ai patogeni) o malattie autoimmuni (attacco sbagliato contro cellule dell'organismo stesso)

Comunicazione Cellulare

COMUNICAZIONE CELLULARE

• Le cellule immunitarie riconoscono segnali presenti sui patogeni

Comunicano tra loro per attivare una risposta mirata

Attivazione della Risposta Immunitaria

ATTIVAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA

• Scatenata da un antigene
• Antigene si lega a recettori dei linfociti
  • Linfociti T -> risposta cellulo-mediata
  • Linfociti B -> risposta umorale (anticorpi)

Origine delle Cellule Immunitarie

ORIGINE DELLE CELLULE IMMUNITARIE

1. Da cellula staminale emopoietica pluripotente (midollo osseo)

Progenitore linfoide comune -> linfociti T, B, cellule NK 2. Progenitore mieloide comune -> granulociti, monociti, eritrociti, megacariociti

Leucociti

LEUCOCITI

• Tutte queste cellule = leucociti (globuli bianchi)
• Specializzati nella difesa
• Possono uscire dal sangue verso i tessuti -> diapedesi
  • Riconoscimento segnali chimici
  • Adesione al vaso
  • Formazione pseudopodi
  • Attraversamento endotelio e membrana basale
  • Raggiungimento zona infetta
• Modalità d'azione:
  • Fagocitosi: inglobano il patogeno e lo digeriscono

Rilascio di citotossine: sostanze tossiche che distruggono le cellule infette

• Tipi di leucociti:
  • Granulociti -> neutrofili, eosinofili, basofili (enzimi tossici)
  • Monociti -> cellule fagocitarie che diventano macrofagi nei tessuti
  • Linfociti -> T, B, NK (risposta specifica)

Concentrazione normale: 5000-7000/mm3 nel sangue

Immunità Innata

IMMUNITÀ INNATA

Componente Cellulare dell'Immunità Innata

COMPONENTE CELLULARE

• Cellule principali:
  • Granulociti
  • Monociti -> Macrofagi
  • Cellule dendritiche
• Funzioni comuni:

Fagocitosi: inglobano e distruggono i patogeni

• Produzione di citochine: segnalazione alle altre cellule immunitarie
• Presentazione dell'antigene (APC): esposizione di frammenti del patogeno per attivare i linfociti

Granulociti

GRANULOCITI (LEUCOCITI CON GRANULI)

Tipo	Dimensioni	Nucleo	Granuli	Funzione
Neutrofili	12-15 um	Multilobato (2-5)	Citoplasma poco colorato	Fagocitosi batterica (ferite/infezioni)
Eosinofili	~Neutrofili	Bilobato	Rosa-arancio	Difesa contro i parassiti
Basofili	9-10 um	2-3 lobi (poco visibile)	Porpora, nasconde il nucleo	Secernono istamina - reazioni allergiche

La forma del nucleo aiuta a distinguerli

Monociti e Macrofagi

MONOCITI E MACROFAGI

• Monociti: leucociti più grandi (16-20 um), nucleo a "rene", citoplasma trasparente
  • Circolano nel sangue per 24-36 ore
  • Migrano nei tessuti -> diventano macrofagi
• In caso di infiammazione:
  • Diapedesi: escono dai vasi sanguigni
  • Fagocitosi: riconoscono e inglobano il patogeno in un fagosoma
  • Digestione: fusione con lisosoma -> fagolisosoma -> distruzione del patogeno
  • Presentazione antigene: esposizione frammenti sulla superficie -> diventano APC

Producono: lisozima, interferoni e citochine

• Collaborano con l'immunità acquisita

Componente Umorale dell'Immunità Innata

COMPONENETE UMORALE

• Sistema del complemento (proteine sieriche in cascata enzimatica)
• Modalità di attivazione:
  • Via alternativa: legame diretto con il patogeno
  • Via classica: legame ad anticorpo + antigene
• Azione a cascata: ogni proteina attivata si scinde in due frammenti
  • Uno attiva la proteina successiva
  • L'altro:
    • Attiva infiammazione oppure
    • Si lega al patogeno -> opsonizzazione = "marchiatura" del patogeno per facilitarne la fagocitosi

Effetto finale: formazione del complesso di attacco alla membrana

• Crea poro nella membrana
• Causa lisi cellulare

Immunità Acquisita

IMMUNITÀ ACQUISITA

Componente Cellulare dell'Immunità Acquisita

COMPONENTE CELLULARE

Linfociti

Linfociti

• Presenti in: sangue, tessuti e organi linfoidi
• Aspetto: più grandi dei globuli rossi, nucleo compatto, citoplasma ridotto
• In stato di riposo (nella maggior parte dei casi)
• Funzioni:
  • Riconoscimento specifico degli antigeni estranei
  • Memoria immunologica: risposta rapida a successiva esposizione

Linfociti B

LINFOCITI B

• Anticorpi (Immunoglobuline - Ig)

Struttura a Y:

• 2 catene leggere (bracci)
• 2 catene pesanti (tronco)
• Tenuti insieme da legami disolfuro

Funzioni principali:

• Neutralizzazione: legano tossine o rivestono patogeni impedendone l'infezione
• Opsonizzazione: attivano fagociti (neutrofili, macrofagi)
• Attivazione del complemento: diretta o tramite complesso antigene-anticorpo

Regioni:

• Regione variabile: alle estremità, riconosce epitopi (diversa per ogni anticorpo)

Regione costante: determina l'isotipo

• Isotipi principali:
  • IgG: 80% degli anticorpi circolanti
  • IgD: su linfociti B

IgA, IgE, IgM: altri isotipi, con funzioni specifiche

Linfociti T

LINFOCITI T

• Origine e maturazione:
  • Produzione: midollo osseo
  • Maturazione: timo
• Tipi principali:

Tipo	Molecola	Funzione
T citotossici (CD8+)	CD8	Uccidono cellule infette o alterate con perforine o linfotossine
T helper (CD4*)	CD4	Attivano linfociti B e T citotossici, coordinano la risposta
T regolatori (soppressori)		Riduzione della risposta immunitaria

• Riconoscimento antigenico:
  • Mediatore: TCR (recettore dei linfociti T)
  • Necessaria la presentazione dell'antigene da parte di APC con molecole MHC:
    • MHC I -> attiva T citotossici

MHC II -> attiva T helper

• Se l'antigene non è legato a MHC -> nessuna risposta
• Azioni specifiche:

T citotossici:

• Uccidono cellule bersaglio con:
• Perforine (attacco diretto)
• Linfotossine (azione a distanza)

T helper:

• Attivano linfociti B per la produzione di anticorpi
• Attivano linfociti T citotossici

Entrambi i tipi generano cellule della memoria T -> risposte rapide future

Componente Umorale dell'Immunità Acquisita

COMPONENTE UMORALE

Attivazione della Risposta Immunitaria

ATTIVAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA

• Stimolo iniziale -> Antigeni (sostanze estranee)
• Gli antigeni si legano ai recettori dei linfociti -> avvio della risposta immune
• Due tipi di risposta:
  • Immunità cellulo-mediata: mediata da: linfociti T

Immunità umorale

• Mediata da: linfociti B
• I linfociti B -> si differenziano in plasmacellule

Le plasmacellule -> producono anticorpi solubili specifici

Tempi di Risposta Immunitaria

TEMPI DI RISPOSTA

• Immunità innata: attiva entro poche ore (prima linea)

Immunità specifica (acquisita): entra in azione dopo 1-2 giorni (insufficienza innata)

Fasi della Risposta Immunitaria

FASI DELLA RISPOSTA

• Stimolo -> rilevamento di molecole estranee (antigeni)
• Reazione -> attivazione delle difese immunitarie
• Conclusione -> eliminazione dell'antigene

Funzioni del Sistema Immunitario

FUNZIONI DEL SISTEMA IMMUNITARIO

• Difesa da: infezioni e tumori
• Necessaria una regolazione precisa

Patologie del Sistema Immunitario

PATOLOGIE DEL SISTEMA IMMUNITARIO

• Immunodeficienza: difese insufficienti -> infezioni ricorrenti
• Ipersensibilità: risposta eccessiva -> allergie

Autoimmunità: risposta diretta contro strutture dell'organismo

Autoimmunità

• Definizione: risposta immunitaria contro antigeni self -> risposta inappropriata
• Fondamento: Tolleranza immunitaria -> distinzione tra self e non self
• Tolleranza linfocitaria:

Linfociti T

• Origine: midollo osseo -> maturazione nel timo
• Tolleranza centrale: eliminazione via apoptosi se riconoscono self
• Tolleranza periferica (sfuggiti):
• Delezione: apoptosi dopo riconoscimento su APC
• Anergia: inattivazione senza co-stimolazione

Linfociti B: meccanismi simili a quelli dei linfociti T

• Cause:
  • Fattori multifattoriali: genetici, ambientali, infettivi

Meccanismi di autoreattività: esposizione autoantigeni immunogeni

• Sequestrati: non esposti nel timo -> riconosciuti se liberati (es. miocardio, cristallino)
• Neoantigeni: derivano da degradazione di proteine (es. collagene, mielina)

Silenti: non associati a MHC -> attivati da citochine (infezioni/infiammazioni)

• Difetti nei linfociti T autoreattivi:
  • Mutazioni genetiche bloccano apoptosi
  • Anergia clonale inefficace per assenza co-stimolazione (es. artrite reumatoide)
• Mimetismo molecolare: antigeni di patogeni simili a strutture self (es. febbre reumatica, diabete 1)
• Tipologie di malattie autoimmuni:
  • Sistemiche: coinvolgono più organi (es. lupus, artrite reumatoide)

Organo-specifiche: singolo organo (es. miastenia gravis, diabete tipo 1)

• Meccanismi patogenetici degli autoanticorpi:
  • Azione diretta su antigeni

Legame con proteine -> perdita di funzione (es. pemfigo)

Attivazione/inibizione recettori (es. miastenia gravis)

• Lisi cellulare anticorpo-mediata: attivazione complemento -> distruzione cellule (es. anemie emolitiche autoimmuni)
• Deposito immunocomplessi: antigene + autoanticorpo -> deposito nei tessuti -> infiammazione e danno (es. lupus, vasculiti)

Ipersensibilità

• Ipersensibilità
• Reazione immunitaria esagerata verso antigeni innocui -> danno cellulare, patologie locali o sistemiche (reazioni allergiche).
• Classificazione basata sul meccanismo patogenetico
• Tipo I: ipersensibilità immediata (allergia)
  • Antigene: allergene
  • Patologie: allergie alimentari, punture imenotteri, dermatite atopica, riniti allergiche, asma
  • Cellule coinvolte:
    • Mastociti e basofili -> contengono granuli con: istamina, enzimi, eparina
    • Rilasciano mediatori tramite degranulazione