Proprietà chimico fisiche dei farmaci e loro impatto sull'organismo

Proprietà Chimico Fisiche dei Farmaci

Le proprietà biologiche dei farmaci dipendono dalle loro proprietà chimico-fisiche quindi sia la Farmacodinamica che la Farmacocinetica dipendono anche da queste proprietà.

ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLISMO ELIMINAZIONE

Tutte queste azioni sono fortemente dipendenti da proprietà molecolari chimico-fisiche e strutturali quali:

• Solubilità - Ionizzabilità - Acidità/Basicità
• Lipofilia, Distribuzione elettronica
• Attività tensioattiva, Potenziale redox

INTERAZIONE CON IL TARGET

Il sistema biologico può essere considerato come un sistema colloidale, in cui esiste una fase continua che circonda le particelle della fase dispersa.

FASE CONTINUA acqua, sali

FASE DISPERSA Proteine, grassi, acidi nucleici

Corpo umano ~ 55 litri di acqua. Un farmaco con pm = 200 in dose di 20 mg ha concentrazione 2.10-6 M (2 M), cioè soluzione diluita.

Membrana Cellulare: Barriera Lipidica

Il passaggio attraverso le membrane è di fondamentale importanza perché un farmaco entri nell'organismo e raggiunga il sito di azione.

La membrana cellulare è formata da proteine e lipidi in quantità variabile a seconda della membrana stessa e della sua funzione.

La membrana ha un carattere lipofilo perché è formata da un doppio strato di fosfolipidi orientati in maniera da costituire una barriera.

Glicoproteina Doppio strato lipidico

I fosfolipidi sono costituiti da lecitine e cefaline, in cui sono presenti residui alchilici lineari ad alto numero di atomi di carbonio.

La membrana è formata anche da colesterolo, presente in percentuale variabile da 20 a 50%.

Su questa barriera esistono delle molecole proteiche che conferiscono specificità alla membrana stessa.

¢ H3N-CH2-CH2-0-P-O-CH2 0 Cefalina Parte idrofila CH -0 CH2-O- Parte idrofoba

Solubilità, Ionizzazione e Acidità/Basicità

Per essere assorbita una sostanza deve essere sciolta nei liquidi biologici.

Soluzione: miscela omogenea di due o più sostanze termodinamicamente stabile, filtrabile

Solubilità: concentrazione della sostanza nella soluzione satura

Importante per:

• Via di somministrazione
• Passaggio attraverso le membrane
• Distribuzione nei tessuti e nel plasma

La solubilità in acqua di una sostanza è data dalla presenza di gruppi idrofili (ionizzati, ionizzabili, in grado di formare legame idrogeno e/o interazioni polari) in grado di dare interazioni forti con l'acqua; la sostanza si dice idrofila.

Le sostanze lipofile hanno gruppi che instaurano interazioni deboli con l'acqua (alchili e arili, alogeni, -CN, -COOR) e si sciolgono meglio nei solventi apolari.

Lipofilia: affinità della molecola per un ambiente lipofilo.

Composti Organici e Solubilità

I Composti organici possono essere:

NEUTRI ACIDI BASICI ANFOTERI

La loro solubilità dipende dal coefficiente di ripartizione La loro solubilità dipende dal coefficiente di ripartizione e dal grado di ionizzazione, e quindi dal pH

Coefficiente di ripartizione: rapporto tra lipofilia e idrofilia

I Farmaci possono quindi essere:

• SOSTANZE NEUTRE NON IONIZZABILI: il loro comportamento dipende solo dalla struttura chimica e quindi dalla solubilità espressa dal coefficiente di ripartizione.
• SOSTANZE ACIDE E BASICHE: il loro comportamento dipende ANCHE dal grado di ionizzazione che dipende dal pH della soluzione.
• SALI AMMONICI QUATERNARI: sono sempre ionizzati e quindi hanno il comportamento di ioni (incompatibili con ambiente lipofilo).

Solubilità dei Farmaci

La solubilità di una sostanza in un determinato solvente corrisponde alla sua concentrazione nella soluzione satura.

Una sostanza è completamente sciolta quando la soluzione è limpida.

Nel considerare la solubilità dei composti usati come farmaci si deve tenere presente la dose che si intende somministrare e la via di somministrazione scelta.

Maggiore è la dose e maggiore deve essere la solubilità.

Farmaci Salificati

I farmaci con funzioni acide (es. - COOH, -SO3H) o basiche (es. - N(CH3)2, -NH2) sono spesso usati come Sali (es. -COO- Na+ , N(CH3 )2H+ Cl- ).

I Sali di sodio o di potassio e i cloridrati o bromidrati sono generalmente più solubili in acqua delle corrispondenti specie neutre di almeno due ordini di grandezza in quanto sono in grado di instaurare interazioni polari forti con le molecole di acqua.

Non tutti i Sali hanno alta solubilità in acqua: il sale potassico della penicillina G è molto solubile in acqua, mentre la penicillina G procaina è poco solubile in acqua.

HH N S CH3 O N CH3 O COO- K+ Penicillina G potassica

HH IZ -S. CH3 H2N - O N CH3 O + NEt2 H COO Penicillina G procaina

La salificazione può conferire anche maggiore stabilità chimica all'aria e alla luce.

Acidi Deboli, Basi Deboli, Cationi Permanenti

Esempi di sostanze ionizzabili a pH fisiologico

La solubilità varia al variare del pH:

O COOH OH- Me Me H+ Me Solubili nei solventi organici e lipidi e poco in H2O

Solubili in H2O e insolubili nei solventi organici e lipidi

NH3 NH2 H+ OH Amantadina

O Me + 1 Me O N-Me Me Cl - L'acetilcolina è un esempio di ione permanente

Il catione permanente è sempre ionizzato, non dà equilibri acido base in funzione del pH.

Ibuprofen Me Me Me COOI Farmaci sono ACIDI o BASI DEBOLI il cui grado di dissociazione dipende dal loro pKa e dal pH della soluzione,

Il rapporto tra forma IONIZZATA e NON IONIZZATA viene determinato tramite l'equazione di Handerson-Hasselbach

RCOOH Ł RCOO- + H+

RNH + 3 RNH2 + H+

[H+][RCOO-] Ka = [RCOOH]

[RNH3+] [RCOOH] pKa = pH + log [RCOO-]

pKa = pH + log [RNH2]

[RNH2] pH = pKa + log [RCOOH]

pH = pKa + log [RNH3+]

[R-COOH] [R-NH2 ] (farmaco non ionizzato) ->Membrana Cell. [R-COO-] [R-NH3+] (farmaco ionizzato) -X> Membrana Cell.

[H+][RNH2] Ka = [RNH3+]

[RCOO-]Per un acido debole il rapporto tra la specie ionizzata e quella neutra si ottiene dall'espressione seguente:

pH = pKa + log [RCOO-] [RCOOH]

log [RCOO-] [RCOOH] = pH - pKa

[RCOO-] [RCOOH] = 10(pH - pKa)

Da cui si ricava la percentuale di ionizzazione di un acido in base al pH:

pH	pKa -3	pKa -2	pKa -1	pKa	pKa +1	pKa +2	pKa +3
% A-	0.1	1	9	50	91	99	99.9
% B
% HA	99.9	99	91	50	9	1	0.1
% BH+

La percentuale di ionizzazione delle basi viene calcolata in maniera analoga.

Rapporto tra Ionizzazione, Acidità, Basicità e Attività

esterno interno

Me Me + 1 N-Me Me-N+ - Me Me esametonio

Me Me Me COOH ibuprofen

Me Me Me COO

Me 1 O N Cl - N diazepam

La maggior parte delle sostanze passa le membrane attraverso un meccanismo di DIFFUSIONE PASSIVA

L'assorbimento dipende dalla natura delle molecole: lipofilia, peso molecolare, coefficiente di ripartizione, etc ..

Assorbimento Gastrointestinale e pH

L'apparato gastrointestinale ha un pH variabile ma conoscendo il pKa di un acido debole o di una base debole si può sapere a che pH, e quindi a quale livello del tratto gastroenterico, viene assorbito.

Ibuprofen pKa 4.4

COOH Me Me Me

pH	% ionizzato	% non-ionizzato
2.0	0.6	99.4
4.0	28.5	71.5
6.0	97.5	2.5
8.0	> 99.9	< 0.1

% ionizz - 50% I pKa PH

STOMACO sede di assorbimento degli ACIDI DEBOLI STOMACO (pH = 2-3) DUODENO (pH = 5-6)

Amantadina pKa 10.8

+ NH3

pH	% ionizzato	% non-ionizzato
6.0	> 99.9	< 0.1
8.0	99.8	0.2
10.0	13.6	86.4
12.0	0.6	99.4

% ionizz 50% I pKa pH

INTESTINO sede di assorbimento delle BASI DEBOLI assorbiti prevalentemente nel PICCOLO INTESTINO (duodeno, digiuno, ileo) (pH = 6-8)

L'elevata estensione e permeabilità della mucosa intestinale e la sua elevata perfusione facilitano l'assorbimento della frazione di forma non ionizzata del farmaco anche se è in percentuali non elevate.

Ionizzazione, Farmacocinetica e Farmacodinamica

Il grado di ionizzazione può quindi avere conseguenze negative a livello di farmacocinetica ma spesso è importante per una favorevole farmacodinamica, ossia sulla interazione con il target biologico che spesso è dovuta a specie cariche.

In questo ultimo caso quando la forma attiva è la specie ionizzata l'attività aumenta con il grado di ionizzazione.

Acridine (Antimicrobici)

R	Attività (Streptomices pyog.)	% ionizzazione
3-NH2	+++	73
9-NH2	++++	100
3,9-NH2	++++	3
N
4
2-NH2	+	<1
4-NH2	-

La carica può essere più o meno stabilizzata per delocalizzazione

Solo se NH2 si trova in posizione 3 o 9 si hanno più forme che stabilizzano la specie carica.

+ + NH2 NH2 Delocalizzazione

+ Delocalizzazione impossibile

Z-I NH2 9 1 R 100 2 Z-I Z-I

Se la Farmacodinamica, e quindi l'attività, dipende dalla forma IONIZZATA, ed è possibile misurare l'attività in condizioni di pH differenti, si trova un andamento di questo tipo.

A Ionizz. ionizz acido neutro neutro base pH

Se la forma attiva è quella NON IONIZZATA succede il contrario.

L'azione biologica di farmaci caratterizzati dalla presenza di gruppi ionizzabili è spesso dovuta alla specie IONIZZATA mentre le proprietà farmacocinetiche migliori sono quelle della specie INDISSOCIATA.

Questo perché le specie cariche positivamente o negativamente trovano nel sito attivo della macromolecola un residuo aminoacidico ionizzato sotto forma di COO- o di NH(R3)+ rispettivamente.

Si stabilisce quindi una interazione di tipo ionico tra Farmaco e macromolecola.

Idrofilia, Lipofilia e Coefficiente di Ripartizione

IDROFILA, LIPOFOBA: sostanza più o meno solubile in acqua LIPOFILA, IDROFOBA: sostanza più o meno solubile in solventi organici o nei lipidi

QUESTE PROPRIETA' DIPENDONO DALLA STRUTTURA CHIMICA

Gruppi che conferiscono caratteristiche idrofile

• -COONa
• -SO3Na
• -PO3Na
• -O-PO3Na
• -O-SO3Na
• -N+R3
• -COOH
• -SO3H
• -PO3H
• -CONH2
• -COOR
• -CO-R
• -OH
• -NH2
• -NHR
• -O-R
• -SH

Gruppi che conferiscono caratteristiche idrofobiche

ALCHILI ARILI ARILI CONDENSATI ALOGENI DOPPI E TRIPLI LEGAMI -CN -COOR

Naturalmente tutto dipende dal numero e dalla disposizione dei vari gruppi

CHO CH3 I idrosolubile (CHOH)4 (CH2)4 liposolubile CH2OH I CH2OH 6 atomi di C e 5 gruppi OH 6 atomi di C e 1 gruppo OH

Rapporti tra Attività e Solubilità

L'esperienza ha dimostrato che c'è una stretta dipendenza tra proprietà biologiche e solubilità in acqua e nei lipidi.

L'attività aumenta con l'aumentare della lipofilia ma questo è vero finché il farmaco è solubile in acqua.

Linea di saturazione

Attività antibatterica di alcool alifatici in funzione della lipofilia.

MIC= minima concentrazione inibente

Tanto più piccola è la MIC tanto maggiore è l'attività

Per avere l'attività ci deve essere il giusto compromesso tra lipofilia e idrofilia.

conc. max MIC

Stafilococcus aureus / Î n-C4H9OH n-C5H11OH n-C6H13OH n-C7H15OH n-C8H17OH Bacterium typhosus

Solubilità in H2O (mg/ml)