Interazioni tra statine e alimenti, focus sui polifenoli, Università San Raffaele

Università San Raffaele Roma

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Insegnamento Intolleranze alimentari, immunità e farmaci Professore Federica Limana Argomento Interazioni statine-alimentiT

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Statine: Scoperta e Sviluppo

Le statine sono tra i farmaci ipocolesterolemizzanti più usati per abbassare i livelli di colesterolo nel sangue.

La prima statina fu scoperta nel 1972 da un medico giapponese che isolo un composto da un fungo, Penicillium citrinum, in grado di inibire la sintesi del colesterolo.

Tale composto, oggi noto come lovastatina, venne testato con successo prima in modelli animali (cani e scimmie) e poi nell'uomo (pazienti ipercolesterolemici) dimostrando la capacità di ridurre le concentrazioni plasmatiche di colesterolo.

L'utilizzo della lovastatina venne approvato dalla FDA nel 1987.

Successivamente sono state sviluppate altre statine mediante:

• modificazioni chimiche di composti fungini (simvastatina)
• modificazioni microbiologiche di composti fungini (pravastatina)
• sintesi chimica (fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, pitavastatina, rosuvastatina)

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Meccanismo d'Azione e Chimica delle Statine

Meccanismo d'azione: le statine inibiscono un enzima (HMG CoA reduttasi) fondamentale per la sintesi del colesterolo.

Il principale organo target delle statine è rappresentato dal fegato in quanto questo rappresenta il principale sito di sintesi, secrezione e up-take delle lipoproteine.

Tuttavia l'inibizione della sintesi del colesterolo da parte delle statine avviene anche in altri tessuti.

Le statine hanno anche altri effetti come quello anti-infiammatorio.

Chimica: generalmente vengono classificate in idrofiliche o lipofiliche: Lovastatina e simvastatina= lipofiliche Fluvastatina, pitavastatina e atorvastatina= moderatamente lipofiliche Pravastatina e rosuvastatina= idrofiliche

Queste proprietà influenzano l'abilità delle statine ad attraversare le membrane cellulari per diffusione e quindi la loro selettività tissutale.

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Farmacocinetica delle Statine

Farmacocinetica: le statine vengono somministrate per via orale, sono assorbite al livello dell'intestino e subiscono un intenso metabolismo di primo passaggio nel fegato.

Lovastatina e simvastatina sono considerate dei pro-farmaci perchè vengono attivate dal fegato attraverso idrolisi.

L'assorbimento, il metabolismo e l'escrezione sono diversi a seconda della statina considerata. Inoltre i livelli plasmatici delle statine possono essere influenzati da differenze genetiche nei trasportatori ed enzimi che regolano la farmacocinetica delle statine.

Le statine vengono rapidamente assorbite dall'intestino e raggiungono un picco plasmatico entro 4 ore. L'assorbimento intestinale delle statine è mediato sia dalla diffusione passiva (per statine lipofiliche) sia da specifici trasportatori (per statine idrofiliche).

Anche l'up-take epatico delle statine è governato sia dalle proprietà lipofiliche che da specifici trasportatori.

Le statine vengono metabolizzate da alcuni membri del CYP450. L'isoenzima CYP3A4 è presente sia nelle cellule intestinali che in quelle epatiche e contribuisce al metabolismo di lovastatina, simvastatina e atorvastatina.

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Metabolismo ed Escrezione delle Statine

La fluvastatina viene metabolizzata dal CYP2C9.

La prevastatina e rosuvastatina non vengono, invece, metabolizzate dai CYP.

La pitavastatina è metabolizzata solo in piccola parte dal CYP2C9

Il legame alle proteine plasmatiche da parte delle statine è generalmente piuttosto alto (>90%)

Escrezione: La bile rappresenta la maggiore via di eliminazione delle statine

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Metabolismo e Interazioni con Farmaci o Cibo

Metabolismo e interazioni con farmaci o con il cibo: Molto spesso i pazienti utilizzano insieme alle statine anche altri farmaci. Per questo motivo bisogna prestare particolare attenzione alle eventuali interazioni delle statine con i farmaci o con gli alimenti. In particolare, occorre prestare attenzione a la concomitante assunzione di più farmaci o l'apporto di nutrienti che possano modificare l'assorbimento, il metabolismo o l'escrezione delle statine in modo da aggiustare il loro dosaggio.

E' stato documentato che il cibo può alterare in modo diverso l'assorbimento delle statine. Per esempio, quando somministrata con il cibo, la biodisponibilità della lovastatina è aumentata mentre quella della pravastatina e atorvastatina è ridotta.

A causa dell'importante ruolo del CYP3A4 nel metabolismo delle statine, sia inibitori che induttori di questo enzima svolgono un ruolo importante nella farmacocinetica delle statine.

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Statine e Niacina: Benefici e Utilizzo

Statine e niacina La niacina o acido nicotinico è una vitamina del complesso B (B3) che alla dose di 1-3 g al giorno si è dimostrato essere in grado di abbassare i livelli plasmatici di trigliceridi del 20-50%, di LDL del 0-15% e incrementare i livelli plasmatici di HDL del 20-40%.

Diversi clinical trials hanno dimostrato che trattando i pazienti con niacina e statine si ottiene un beneficio maggiore che trattandoli solamente con statine o solamente con niacina.

Per questo motivo la niacina viene comunemente utilizzata in associazione alle statine nei pazienti che presentano alti livelli di trigliceridi, alti livelli di LDL e bassi livelli di HDL.

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Interazioni Niacina-Statine: Reazioni Avverse

Statine e niacina Come indicatore delle interazioni niacina-statine si può prendere in considerazione la frequenza di reazioni avverse in soggetti sottoposti a trattamento con niacina e statine rispetto a pazienti sottoposti a solo trattamento con niacina o con statine.

Considerando tutte le reazioni avverse riportate in USA alla FDA dal 1999 al 2005 si è visto che non esistono interazioni avverse significative nell'utilizzo contemporaneo di lovastatina e niacina.

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Studi Clinici su Statine e Niacina

Statine e niacina Studi clinici:

OCEANS 520 pazienti con elevati livelli di trigliceridi e LDL. Trattati con una combinazione di niacina e simvastatina. Nessun effetto avverso rispetto al solo trattamento con niacina o simvastatina (dimostrato in studi precedenti) e nessun innalzamento degli enzimi epatici e muscolari.

SEACOST 319 pazienti con elevati livelli di trigliceridi e LDL. Trattati con simvastatina o con una combinazione di simvastatina-niacina. Nessuna differenza negli effetti avversi e nessun innalzamento al di sopra della norma dei livelli degli enzimi e patici e di quelli muscolari.

AIM-HIGH 3414 pazienti trattati con simvastatina/ezetimibe oppure con una combinazione simvastatina/ezetimibe e niacina. Non è stata notata alcuna differenza tra i due gruppi per quel che riguarda l'innalzamento.

STUDIO su JACC 1220 pazienti con elevate LDL e trigliceridi. Trattamento con simvastatina/ezetimibe oppure con una combinazione simvastatina/ezetimibe e niacina. Il secondo trattamento è risultato più efficace nell'abbassare i livelli di LDL e trigliceridi e nell'innalzare quelli di HDL, l'incidenza degli effetti avversi a livello del fegato e del muscolo è risultata simile tra i due gruppi.

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Studi su Modelli Animali: Statine e Niacina

Statine e niacina Studi su modelli animali:

Non esistono studi sulle interazioni farmacocinetiche tra statine e niacina. Tuttavia diversi studi sono stati effettuati per valutare l'effetto della niacina e delle statine in diversi modelli animali:

Ratti trattati con alcool presentavano elevati livelli di trigliceridi rispetto a ratti trattati con olio di oliva. Il trattamento con niacina o simvastatina ha determinato un' abbassamento significativo dei livelli plasmatici di trigliceridi ai livelli presenti nei ratti di controllo e in quelli alimentati con olio di oliva.

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Meccanismo di Interazione Niacina-Statine

Statine e niacina Meccanismo: Da un punto di vista del meccanismo, molto poco si sa dell'interazione niacina-statine.

E' stato riportato che la niacina inibisce l'assorbimento di alcune statine (pravastatina e atorvastatina) a livello delle cellule intestinali in seguito alla competizione per un trasportatore.

La niacina e la simvastatina hanno effetti farmacodinamici additivi a livello neuronale: ratti soggetti a due ore di ischemia cerebrale trattati con una combinazione di niacina e simvastatina mostravano un quadro clinico migliore rispetto a quelli trattati solo con niacina o simvastatina.

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Statine e Omega-3: Acidi Grassi Polinsaturi

Statine e omega-3 Gli acidi grassi omega-3 sono polinsaturi in quanto la loro catena contiene più doppi legami.

Fra di essi, i principali sono:

• acido alfa linoleico ALA
• acido eicosapentaenoico_EPA
• acido docosaesaenoico_DHA

Gli omega-3 possono essere convertiti dalle fosfolipasi in numerose altre molecole con attività anti-infiammatoria, anti-apoptotica, anti-ossidante, anti-trombotica. Inoltre possono essere trovati nelle membrane cellulari alle quali impartiscono un grado di fluidità dipendente dalla loro concentrazione.

ALA 1600 mg/giorno per uomini e 1100 mg/giorno per donne EPA e DHA 200-500 mg/giorno

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Statine e Omega-3: Effetti sulla Dislipidemia

Statine e omega-3 Effetti sulla dislipidemia: è stato dimostrato che nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare caratterizzati da iperlipidemia, la terapia statine/omega-3 è molto più efficace nel ridurre i livelli plasmatici di trigliceridi rispetto alla terapia solo con statine. Alcuni studi sembrano suggerire che l'effetto della terapia combinata sia sinergico.

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Statine e Omega-3: Effetti Anti-infiammatori e Anti-ossidanti

Statine e omega-3 Effetto anti-infiammatorio: diversi studi hanno dimostrato che gli omega-3 hanno un effetto anti-infiammatorio attraverso la riduzione della sintesi degli eicosanoidi, pro-infiammatori. Anche le statine hanno un effetto anti- infiammatorio mediante l'inibizione della formazione intracellulare di isoprenoide. Un trial recente ha dimostrato che la capacità delle statine ad attenuare l'infiammazione si traduce in una riduzione del rischio cardiovascolare. Non è noto se gli omega-3 e le statine agiscano sinergicamente nel sopprimere l'infiammazione

Effetto anti-ossidante: essendo gli omega-3 altamente insaturi, essi presentano un'elevata tendenza a subire ossidazione. Quindi, è possibile che elevate assunzioni di questi acidi grassi possa portare ad un'aumentata suscettibilità allo stress ossidativo. Per quanto riguarda le statine, studi recenti si sono concentrati in particolare sull'atorvastatina. Questi studi hanno dimostrato che l'atorvastatina aumenta l'effetto antiossidante. Da un punto di vista clinico, è stato condotto uno studio nel 2011 in cui si voleva analizzare l'interazione statine-omega-3 nell'ambito dello stress ossidativo. Lo studio è stato effettuato su donne sane e donne ipercolesterolemiche. I risultati hanno dimostrato che la combinazione statine/omega-3 rappresenta un'ottima strategia per ridurre i livelli plasmatici di colesterolo nelle donne. Tuttavia gli omega-3 aumentano lo stress ossidativo e le statine non sono in grado di controbilanciare tale effetto.

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