Quimioterapia de las infecciones por hongos y levaduras: fármacos antimicóticos

Antifúngicos: Generalidades

· Los antifúngicos son los fármacos antiinfecciosos dirigidos contra los hongos · La mayoría de las infecciones en huésped sano son leves, superficiales mucosas) (cutáneas o · En los últimos años han aumentado este tipo de infecciones y el número de pacientes que pertenecen a los grupos de riesgo (VIH+, trasplantados), en los que suelen ser de carácter invasivo y tener mal pronóstico si no se tratan . Los antifúngicos presentan con frecuencia RAM, interacciones farmacologicas y tienen margen terapeutico estrecho, lo cual limita su utilización. · Cada antifúngico tiene unas características farmacocinéticas, microbiológicas y RAM distintas.

Quimioterapia Antifúngica: Generalidades

Las infecciones fúngicas (micosis): · pueden ser: superficiales o cutáneas: piel, pelo y uñas por dermatófitos, aunque a veces requieren tratamiento por vía sistémica + invasivas, profundas o diseminadas: candidiasis, criptococosis, aspergilosis ... se han incrementado muchísimo en los últimos 20 años, como consecuencia de: + Importantes avances médicos que implican someter al paciente a procedimientos invasivos: cateterismos, implantación de protesis, transplantes de médula ósea. Aumento del número de pacientes inmunodeprimidos: · Enfermos de SIDA: virus de la inmunodeficiencia adquirida · Receptores de transplantes de órganos · Enfermos de cancer que reciben tratamiento quimioterapico Tratamiento de pacientes con antibacterianos de amplio espectro: aparición de sobreinfecciones por gérmenes oportunistas son causa importante de morbilidad y mortandad en pacientes hospitalizados: candidiasis, aspergilosis pulmonar invasiva, pneumonia por Pneumocystis carinii, meningitis por Cryptococcus ...

Infecciones por hongos: Ejemplos

Uñas del pie con infección por hongos La encefalitis puede deberse a aspergilosis C.Machado _M.D.

Quimioterapia Antifúngica: Consideraciones Generales

225,000- Gram-negative bacteria - Gram-positive bacteria 150,000- No. of Cases of Sepsis ·Fungi 75,000 25,000- T 15,000 T 1 T 207 % FUNGEMIAS 10,000- 5,000- 0 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 Figure 3. Numbers of Cases of Sepsis in the United States, According to the Causative Organism, 1979-2000. Points represent the number of cases for the given year, and I bars the stand- ard error. New England Journal of Medicine (2003)

Clasificación de Antifúngicos

Clasificación por Clase Farmacológica

1. Antibióticos:
   1. Poliénicos: Anfotericina B, nistatina
   2. No poliénicos: Griseofulvina
2. Azoles:
   • Imidazoles: ketoconazol, miconazol
   • Triazoles: fluconazol, voriconazol, posaconazol
3. Lipopéptidos- Equinocandinas: caspofungina, anidulafungina, micafungina
4. Alilaminas: Terbinafina
5. Pirimidinas fluoradas, análogos de nucleósidos: Flucitosina
6. Otros: Inhibidores de la síntesis proteica: Yoduro potásico, ciclopirox

Clasificación por Mecanismo de Acción

• Afectan a los ácidos nucleicos: Inhiben síntesis de ADN o ARN, división nuclear: Griseofulvina (1.b)
• Afectan a la membrana: Anfotericina B y nistatina (1.a), azoles (2)
• Afectan a la pared: Equinocandinas (3)

Mecanismo de Acción de los Antifúngicos

Bases Moleculares de la Toxicidad Selectiva

Puntos de acción Citosina permeasa Pared ce ar Pared celular Caspofungina 3 Membrana celular Célula fúngica Acetil CoA Citosina desaminasa 1.a· Polienos (amfotericina): unión al ergosterol de la membrana, con alteración de su integridad Escualeno 2 · Imidazoles: inhiben el citocromo P-450 5-Fluorocitosina Fármacos alilamina · Triazoles: inhiben la citocromo P-450 desmetilasa; bloquean la síntesis del ergosterol, necesario para el desarrollo y el mantenimiento de la membrana Lanosterol ARN del hongo División nuclear 1.b · Griseofulvina: inhibe las mitosis en los hongos al unirse a proteínas microtubulares intracelulares Derivados azólicos Inhibición de la sintesis- de proteinas Ergosterol Se unen al ergosterol e incrementan la permeabilidad de la membrana Antibióticos poliénicos 1.a Síntesis de ácidos nucleicos 5 · 5-Flucitosina: convertida en 5-fluorouracilo, que se incorpora en el ARN fúngico, con inhibición de la síntesis de proteínas; inhibe la timidilato sintetasa tras la conversión de la flucitosina en 5-fluorodesoxiuridina y en monofosfato de fluorodesoxiuridina

Dianas de los Fármacos Antimicóticos

1a Anfotericina B Nistatina Funciones de la membrana plasmática Síntesis de la pared celular Caspofungina Los polienos se unen al Las equinocandinas inhiben la síntesis del 1,3-ß-D-glucano ergosterol y conducen a una pérdida de la integridad de la membrana Síntesis del ergosterol 2 membrana plasmática Inhibida por azoles, Fluconazol OH alilaminas HO CO2 -NH3 0 -0 OH Anfotericina B -OH HO .OH HO- -OH 00 -OH =0 0 ČI HO División nuclear 1b Síntesis de ácidos nucleicos 5 La griseofulvina impide la agregación de los microtúbulos durante la mitosis Inhibida por 5-F-citosina, s co-trimoxazol (Pneumocystis) HO- tiocarbamatos y morfolinas O 3

Mecanismo de Acción de Antifúngicos Específicos

Bases moleculares de la toxicidad selectiva de los antifúngicos 1. Antibióticos: a) Anfotericina B y nistatina: Unión selectiva al ergosterol de la membrana de los hongos, alteraciones de la fluidez y permeabilidad, con producción de poros y muerte osmótica por salida de iones potasio. b) Griseofulvina: mayor afinidad de unión a los microtúbulos de los hongos que a los de las células del hospedador, impide la agregación de los microtúbulos durante la mitosis, con inhibición de la división celular 2. Azoles: la enzima fúngica lanosterol 14-a-desmetilasa es más sensible que los citocromos P450 de mamíferos, se inhibe la desmetilación del lanosterol y se bloquea la síntesis de ergosterol, inhibiendo el crecimiento de la célula fúngica 3. Equinocandinas: inhiben la actividad de la 1-3-ß-d-glucano-sintasa, disminuye el ß-glucano, con pérdida de integridad de la pared celular, se inhibe la síntesis de la pared de los hongos 5. Flucitosina: conversión a 5- fluorouracilo por la enzima citosina desaminasa, ausente en células de mamífero, con inhibición de la síntesis de DNA

Clasificación de Antifúngicos: Sustancias Activas

A. Sustancias activas contra las infecciones micóticas Pared celular Caspofungina Inhibición de la síntesis de la pared celular Azol Imidazol local. p. ej., clotrimazol 4 Ergosterina 3 N-C Síntesis CI Triazol sistémico. p. ej., voriconazol OH CH3 F N-CH2-C-CH Na N F Huso mitótico F Metabolismo del DNA/RNA Griseofulvina OH OH F Hongos con micelio N N HC 2 HO Depósito en queratina recién formada en la piel. pelos, uñas 5-fluoruracilo Uracilo Célula del hongo Citosina desaminasa Antibióticos poliénicos NH2 NH2 F N N HO NE HO- Bacterias estreptomices Citosina Anfotericina B Nistatina Flucitosina Membrana citoplasmática "Efecto de impregnación"

Antibióticos Poliénicos: Anfotericina B

Derivada del hongo Streptomyces nodosum (río Orinoco) 1955 H3C OH .OH HO OH OH OH OH FCOOH CH3 H Liposoluble H3C CH 3 NH- OH C 47H73NO17 Mecanismo de acción: - Unión al ergosterol, facilitando la formación de poros, que permiten la entrada y salida de iones y macromoléculas, llevando a la muerte celular (fungicida) K+ Anfotericina B poro CÉLULA MICÓTICA K+ y otras moléculas pequeñas Figura 34-2 Modelo del poro formado por la anfotericina en la membrana de bicapa lipídica. Farmacocinética: - Pobre absorción en el tracto gastrointestinal - Alta penetración y fijación a los tejidos (hígado, bazo, pleura, peritoneo) inflamados, y muy pobre al SNC (2-4%). Administración i.v., intraraquídea o tópica. - Vida media de +/- 15 días - NUEVAS FORMULACIONES: para aumentar la dosis, reduciendo la toxicidad, más caras: · Complejo lipídico de anfotericina B (suspensión del farmaco en moléculas planas de lipido) · Anfotericina B liposómica: permite la administración de dosis mucho más altas Hidrosoluble OH

Anfotericina B: Usos y Reacciones Adversas

Organism Amphotericin B Aspergillus species Susceptible Blastomyces dermatitidis Candida species Susceptible Susceptible Cladosporium carrionii Resistant Coccidioides immiris Susceptible Cryptococcus neoformans Susceptible Fonsecaea pedrosoi Resistant Fusarium species Variable Histoplasma capsulatum Susceptible Paracoccidioides brasiliensis Susceptible Penicillium marneffei Susceptible Pseudallescheria boydii Variable Sporothrix schenckii Variable Trichosporon beigelii Susceptible Zygomycetes Susceptible Anfotericina B Usos: - Infecciones micóticas invasivas, que amenazan la vida, por gérmenes susceptibles, como terapia inicial, luego se continua con azoles (no se debe asociar) - Neutropenia febril - Uso tópico para infecciones por cándida Reacciones adversas: - Síndrome tóxico agudo: fiebre, escalofríos, cefaleas, dolor abdominal, broncoespasmo (infusión) - Nefrotoxicidad, con la anfotericina B antigua, menos con las liposomales · Dosis dependiente · 80% de los pacientes · Transitoria o definitiva · Uso concomitante de otros agentes nefrotóxicos - Anemia, hipokalemia - Reacciones por liberación de histamina

Antibióticos Poliénicos: Nistatina

Familia de la anfotericina B (similar mecanismo de acción y estructura química) Solo para uso tópico (oral, vaginal) Mínima absorción sistémica Solo activo contra Cándida, tratamiento de candidiasis en piel, vagina, cavidad oral, esófago, tracto gastrointestinal La nistatina y la anfotericina B son útiles para tratamiento tópico de infecciones por C. albicans, pero no son eficaces contra dermatofitos. La nistatina se limita al tratamiento tópico de infecciones cutáneas y de mucosas por levaduras del género Candida por su estrecho espectro y absorción mínima en el tubo digestivo después de su administración oral. La aplicación tópica de nistatina no es irritante y la alergia por contacto es rara. El fármaco puede causar una tinción amarillenta en la piel, en especial cuando se usa crema como vehículo. · Pomada de nistatina 100.000 IU/g aplicada 3 veces al día durante 14 días después de la cicatrización. nistatina G Medicamente Generico VENDA SOB PRESCRIÇÃO MEDICA 25.000 Ullg - Creme 9 nistatina