Antimicotici: funghi, infezioni e classificazione dei farmaci

I funghi: caratteristiche e struttura

I funghi sono organismi con un'organizzazione cellulare di tipo EUCARIOTA

• Le loro dimensioni sono superiori a quelle dei batteri (volume 20- 50 volte maggiore), ma inferiori a quelle delle cellule umane;
• Immobili, per lo più aerobi, alcuni anaerobi facoltativi, eterotrofi;
• Sono UNICELLULARI o PLURICELLULARI

Circa 300.000 specie di cui circa 50 infettano l'uomo;

• Le loro dimensioni sono superiori a quelle dei batteri (volume 20-50 volte maggiore), ma inferiori a quelle delle cellule umane;
• Immobili, per lo più aerobi, alcuni anaerobi facoltativi eterotrofi

Ribosomi Nucleoplasma Nucleo Complesso di Golgi Nucleolo Lisosoma Reticolo endoplasmatico liscio Reticolo endoplasmatico rugoso Microfilamenti Perossisoma Membrana plasmatica Centriolo Citosol Microtubulo Vescicola Non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per Presentano una spessa PARETE molto diversa per struttura e composizione chimica da quella dei batteri. Conferisce resistenza e la forma della c. fungina; Costituita da un fitto intreccio di:

• CHITINA: polimero di N-acetilglucosammina (legami b1-4- glucosidici)
• GLUCANI: polimeri di D-glucosio
• MANNANI: polimeri del D-mannosio Involucro nucleare Mitocondrio

LIPIDI PROTEINE e GLICOPROTEINE ricche di ponti disolfuro La composizione della parete cellulare conferisce stabilità, i polimeri di glucosio sono sfruttati dai meccanismi di azione dei farmaci antimicotici Oligosaccharide -Mannoprotein Cell wall Glucon Chitin 0000 Periplasmic enzymes Periplasmic space Plasma membrane Integral protein

Le infezioni fungine

Sono note oltre 300.000 differenti specie di funghi, ma fortunatamente solo pochi di questi (meno di 50) causano malattie negli uomini. Ipersensibilità: reazione allergica a sostanze dei funghi e relative spore in seguito a sensibilizzazione per inalazione o ingestione di materiale fungino. Micotossicosi: avvelenamento dovuto a cibo contaminato da miceti che producono tossine (ad esempio, aflatossine).Micetismo: avvelenamento da ingestione diretta di funghi tossici ritenuti erroneamente eduli (basidiomiceti come Amanita phalloides). Micosi: Malattia fungina dovuta ad invasione e danno dei tessuti dell'ospite

Micosi opportunistiche

• Queste infezioni, un tempo considerate rare sono diventate più comuni ed importanti dal punto di vista medico

.Sono causate da funghi che si trovano normalmente nell'ambiente o nell'uomo come commensali .Questo a causa della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) e dell'aumentato impiego della radio e chemioterapia per la cura dei pazienti trapiantatati o con neoplasie maligne.

• Alcuni funghi diventano patogeni quando l'ospite è debilitato. I funghi più facilmente coinvolti in questo tipo di micosi sono Candida albicans, Cryptococcus neoformans e Aspergillus fumigatus

Micosi sistemiche e/o profonde

.I microrganismi classificati come agenti eziologici delle micosi sistemiche sono virulenti e causano malattia nei soggetti sani..Questo gruppo di funghi comprende 5 specie: Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Criptococcus neoformans. .Ciascuna di esse presenta caratteristiche biochimiche e morfologiche che gli permettono di eludere le difese dell'ospite. ·La sede primitiva per i funghi sistemici è il polmone. . In alcuni casi l'infezione si diffonde ad un organo secondario

Principali funghi patogeni per l'uomo

Candida spp.

Candidosi invasive è la forma di micosi nosocomiale più comune generalmente conseguenza di infezioni da cateteri in pazienti immunodepressi in trattamento antileucemico con prolungata disfunzione midollare ossea e neutropenia (mortalità fino al 75%). C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis, e C. parapsilosis C. albicans è il più diffuso ed è ritrovato come commensale nella bocca, intestino e vagina in più del 40% degli individui. Principale agente eziologico delle candidosi. Più frequentemente causa infezioni a livello di cute e mucose, ma può causare anche infezioni sistemiche (polmoniti, setticemie, endocarditi in individui immuno-compromessi) potenzialmente fatali. La capacità di stabilire infezione dipende dall'ospite più che dal microrganismo. Più debilitato è l'organismo più invasiva è l'infezione e quindi la malattia Circa il 90% dei pazienti affetti da AIDS soffre di candidosi orale o esofagea.

Dermatofitosi

. Agente Eziologico: Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton · Localizzazione: Pelle, capelli, unghie Manifestazioni: Tinea pedis (piede d'atleta), tinea cruris (tigna dell'inguine), tinea corporis (tigna del corpo), onicomicosi. Sintomi e Manifestazioni: .Prurito e Arrossamento: Le aree infette della pelle possono diventare pruriginose, rosse e infiammate. .Squame e Fessurazioni: La pelle può squamarsi e formare crepe o fessurazioni, specialmente tra le dita dei piedi nel caso del piede d'atleta. .Chiazze Calve: Nel caso della tigna del cuoio capelluto, possono formarsi chiazze calve. ·Alterazioni delle Unghie: Le unghie possono ispessirsi, diventare opache e fragili.

Cryptococcus neoformans

Questo microorganismo vegeta nelle feci dei piccioni e si propaga agli umani probabilmente per inalazione (aereosol). Infezioni del SNC: meningo-encefalite, forme pseudoneoplastiche Infezioni polmonari e meningo-encefalitiche sono frequenti in corso di AIDS

Aspergillus spp.

Fungo filamentoso opportunistico; infezione polmonare contratta da pazienti neutropenici per inalazione delle spore; nei casi più severi sono interessati anche altri organi. Provocano principalmente malattia a livello polmonare, ma gli aspergilli possono disseminarsi in ogni organo causando endocarditi, osteomieliti, lesioni cutanee: materiale per le dell'esame

Patogenicità dei funghi

Fattori di virulenza che favoriscono la colonizzazione

• Aderenza
• La capsula
• Stimolano la produzione di sostanze che sopprimono l'attivazione del complemento
• La capacità di reperire il ferro dagli eritrociti
• Resistere alla distruzione dei fagociti.

Fattori di virulenza che danneggiano l'ospite

.Secrezione di enzimi che digeriscono le cellule con conseguente distruzione dei tessuti dell'ospite. ·Secrezione di micotossine, quando crescono sul grano e sui semi. Queste tossine possono causare diversi effetti sull'uomo e sugli animali come perdite della coordinazione muscolare, perdita di peso e tremori.

Classificazione farmaci antimicotici

Si classificano in base al tipo di infezione

Per micosi superficiali (uso TOPICO)

• 8-idrossichinoline
• Salicilati
• Coloranti anilinici
• Acidi organici
• Tiocarbammati (progettati come antimicotici)
• Allilammine (progettati come antimicotici)
• benzofurancicloeseni

Per micosi profonde (uso SISTEMICO)

-> tutti progettati come antimicotici

• Polieni -> interferiscono con natura e composizione della membrana
• Pirimidine
• Azoli -> interferiscono con natura e composizione della membrana

Tossicità selettiva e target per lo sviluppo di antimicotici

A differenza dei batteri, i funghi condividono molte somiglianze con gli esseri umani o con altri mammiferi. Pertanto, fino alla scoperta dell'amfotericina B desossicolato e della griseofulvina negli anni '50 e '60, gli unici agenti disponibili per la gestione delle infezioni causate da funghi includevano acidi deboli, acido undecilenico e coloranti fenolici. Difficoltà e ritardo nella progettazione e nello sviluppo di farmaci con selettività verso le cellule fungine deriva proprio dalla necessità di trovare target propri delle cellule fungine. Le due principali differenze tra le cellule dei funghi e le cellule dei mammiferi che sono state sfruttate per lo sviluppo di agenti antimicotici più efficaci e sicuri sono:

• la costituzione della membrana cellulare ->polieni e azoli
• l'architettura della parete cellulare -> echinocandine Interferenza con la biosintesi del DNA e dell'RNA-> analoghi pirimidinici

Target per lo sviluppo di antimicotici

Polyenes Azoles H Lanosterol HO H Azoles T ERG11V Ergosterol H A Echinocandins HO Inhibition of ß-1,3-glucan synthesis Pyrimidine analogues Inhibition of NH2 PROTEIN SYNTHESIS - chitin N cytosine deaminase HN · glucan · galactofuran ZI ZI Inhibition of DNA SYNTHESIS Non diffondere, fold88 98/88 ftilizzare tale mateflyerguacil conni diversi della namaziano individuen dell'arma

Funzione cellulare dell'ergosterolo e del colesterolo

Costituzione della membrana cellulare - Biosintesi e funzione cellulare dell'ergosterolo

La fluidità di membrana è influenzata da: - Tipo di acidi grassi (catene sature favoriscono l'ordine e la cristallizzazione; catene insature con doppi legami cis favoriscono il disordine e la fluidità) - Quantità di steroli (colesterolo per i mammiferi o ergosterolo per i funghi). Interazioni tra lipidi e proteine Increased chitin biosynthesis O F F · mannanSolidordered HO L HO HO Liquidordered Liquiddisordered Se la membrana fosse fatta solo di fosfolipidi, si impacchetterebbero l'uno a fianco all'altro e la membrana diverrebbe toppo rigida e dura, non sarebbe idonea alle funzioni che deve svolgere. Se una membrana è invece troppo liquida, i fosfolipidi non si impacchettano bene ed essa non riesce a svolgere le sue funzioni. La presenza di steroli e la loro quantità aiutano a regolare la fluidità della membrana. I procarioti regolano la fluidità delle membrane variando il numero di doppi legami cis e la lunghezza delle catene. Negli eucarioti la regolazione della fluidità e dell'ordine della membrana è legata soprattutto alla presenza di steroli di membrana (colesterolo per i mammiferi o ergosterolo per i funghi. HO ERGOSTEROLO (nella membrana dei funghi) HO COLESTEROLO (nella membrana dei mammiferi), tocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla preparazione individuale dell'esame

Biosintesi del colesterolo ed ergosterolo

La biosintesi degli ormoni steroidei può essere suddivisa in tre stadi: · Acetil-CoA -> Squalene · Squalene -> Lanosterolo · Lanosterolo -> Colesterolo o Ergosterolo Acetil-CoA > Squalene O O + B CoA S -BH+ O S-CoA S-COA Acetil-CoA C + 1 -CoA S-CoA S Acetoacetil-CoA O O -CoA CoA + 1 CoA S S S CO-S-CoA OH CO-S-CoA HO Non diffondere, fotocopiare HOizzare tale materiale per scopi diversi dalla preparazione individuale dell'esame 1 S-COA