Cáncer: Tipos, mecanismos de inducción y metástasis en Biología

P V 493 A P A A A 53 NK NK M

• Grupo de enfermedades
• Originado en diferentes tejidos del cuerpo

L

• Formación de tumores
• Crecimiento descontrolado de células 'anormales'

W Cáncer: Tipos de tumores

• Primarios

  Originados in situ

• Secundarios

  Provienen de un tumor de menor grado

  Originados en un tejido distinto

Hallmarks of Cancer: New Dimensions

Definición de "Hallmarks del cáncer"

Propiedades funcionales adquiridas por las células, las cuales son cruciales para la formación y progresión de los tumores malignos Representan un intento de englobar la gran diversidad de fenotipos malignos utilizando una serie de características funcionales comunes a la mayoría de los tipos de cáncer

Definición de "Hallmarks del cancer"

• Propiedades funcionales adquiridas por las células, las cuales son cruciales para la formación y progresión de los tumores malignos Representan un intento de englobar la gran diversidad de fenotipos malignos utilizando una serie de características funcionales comunes a la mayoría de los tipos de cáncer

Características que definen un tumor

Antes del siglo XX

• Los tumores son entidades homogéneas
• Crecimiento descontrolado

Siglo XX

• Los tumores presentan aberraciones genéticas y metabólicas
• Complejidad del tejido tumoral

Hanahan & Weimberg, 2000

• Tumores con diferentes orígenes comparten características
• Crecen, invaden y colonizan

Hanahan & Weimberg, 2011

• Interacciones inter e intracelulares definen el microambiente tumoral

2020's

• Single cell transcriptomic analysis

Normal Cell Division vs. Cancer Cell Division

continued normal cell divisionof healthy cells

Apoptosis of damaged, unrepaired cell

Carcinogenesis

El proceso en donde las células adquieran la capacidad de proliferar independientemente de las señales que regulan la activación del ciclo celular.

Ciclo celular: alteraciones

E2F target genes

E2F/DP

EWS/ELL

INK4 CKIs

RB

p16INK4A

PISINK48

p18INK4C

p19INK4D

Cyclin

E

Cyclin

A

CDK2

Growth

factor

Cyclin

D

Cyclin

CDK2

DNA replication

CDK4/6

DNA

pol II

GI

p21CIPI

S

EWS/FLI

G0

p53

MDM2

Cyclin

A

p27KIPI

p57KIP2

T

p14ARF

M

G2

Cyclin

A

CDKI

EWSIELL

Cyclin

B

CDKI

CDKI

Cyclin

A

Cyclin

B

EWSIELL

Mediated by EWS/FLI

Gene deletion/mutation

Gene amplification

Rare genetic mutations

CDK2

Cyclin

A

Evasión de señales antiproliferativas

>Evasión de señales antiproliferativas: genes supresores de tumores

• Son genes que controlan la proliferación, reparación celular y muerte celular.

Tumor Suppressor Gene Proteins

Growth factor

INHIBI

INHIBIT

Receptor

Signaling

enzymes

Transcription

factors

DNA

Cell nucleus

Cell proliferation

Normal

Cell Cycle

Proto-oncogene (gas)

Tumor Suppressor Gene (brakes)

1st Knockout Mutation

(Susceptible carrier)

STOP

ncer tumor cells proliferate

2nd Knockout Mutation

(Leads to inability to stop growth)

STOP

incer tumor cells proliferate

p53: el guardian del genoma

A

Lung

R158L/P

Adenocarcinoma

Lung Squamous R158H/L/fs

Cell Carcinoma

Glioma (Low Grade)

R273C/H/L

43

Esophageal Adenocarcinoma R248Q/W

Head & Neck Squamous

Cell Carcinoma

0

0

Hepatocellular Carcinoma

R249S

Breast Invasive Carcinoma

R273C/H/L/P

8

0

Pancreatic Ductal

8

Adenocarcinoma

0

Bladder Urothelial

10

Carcinoma

0

Colorectal

17

Adenocarcinoma

0

Prostate

# Mutations

5

G245D/S

O

TAD

DBD

OD

0

100

200

300

393 aa

0

100

200

300

393 aa

Negative

Regulators

Positive

Regulators

Stress

Response

Cell Fate

Family |Epigenetic

OU SATY

Core

DNA damage

Translation

ARF

p53

ATM

HPC

ncRNA

miA-34a

Becin

AKT

FADO SHAY

021

SLUGI

nTOF

4

PUMA

INK

CAM

MACE

NOX

8

CASIN

WEE

Apoptosis

Proliferation

ROS

control

Metabolism

Cell Cycle

2.

Melanoma

R213*/Q

# Mutations

TAD

DBD

OD

R248L/Q/W

Stomach Adenocarcinoma

R273C/H/S

133

R248P/Q/W

Ovarian Serous

211 Cystadenocarcinoma

R273C/H/L/P

R175C/H

Uterine Corpus

Endometrioid Carcinoma

R248Q/W

Invasion

EMT &

TME

Pluripotency

Inflammation/

Autophagy

DRIT

response

R248Q/W

Glioblastoma

R282W/fs

Los Hallmarks del cáncer: evolución

Shit-sufficionay in

growth signals

Evading

apoptosis

Insensitivity to

anti-growth signals

Deregulating

cellular

metabolism

Avoiding

immune

destruction

7

Resisting

cell death

100

Enabling

replicative

immortality

1

Genome

instability &

mutation

1

Tumor-promoting

inflammation

Limitlass replicativa

Sustaining

proliferative signaling

Evading

growth suppressors

Emerging hallmarks &

enabling characteristics

Unlocking

phenotypic

plasticity

Nonmutational

epigenetic

reprogramming

+

+ 00

+

Sustained

angiogenesis

Tissue invasion

& metastasis

Senescent

cells

Polymorphic

microbiomes

Inducing or accessing

vasculature

Activating invasion

& metastasis

Hanahan & Weinberg.

Cell 2000; 100:57

Hanahan & Weinberg.

Cell 2011; 144:646

Hanahan & Weinberg.

Cancer Discov 2022; 12:31

Señal proliferativa sostenida

Hormonal Signalling

0

0

Blood Vessel

0

Endocrine

Autocrine

00

Ligand

Paracrine

Señal proliferativa sostenida: mecanismos

o growth factor

7

CELL GROWTH

AND DIVISION

growth factor

receptor

Phosphorylation

cascade

Production

of proteins

P

TRANSLATION

MNKI

MNKI

Inactive

Active

Increased

translation of

certain MRNAS

nucleus

TRANSCRIPTION

MRNA

c-Myc

c-Myc

Inactive

Active

Transcription of genes

promoting cell growth and division

• Capacidad para mantener la división celular activa de manera crónica
• Utiliza receptores de membrana, los cuales al ser activados, prenden vías de señalización intracelular que regulan el ciclo celular

Señal proliferativa sostenida: protooncogen

Protooncogen

DELETION OR POINT MUTATION

IN CODING SEQUENCE

GENE AMPLIFICATION

CHROMOSOME REARRANGEMENT

DNA

RNA

I

I

I

DNA

RNA

hyperactive

protein made in

normal amounts

normal protein greatly

overproduced

nearby strong

enhancer causes

normal protein to

be overproduced

fusion to actively transcribed

gone greatly overproduces

fusion protein; or fusion

protein is hyperactive

Señal proliferativa sostenida: formas de proliferación

Múltiples formas para mantener la proliferación:

• Señales autoproliferativas y para las células circundantes
• Aumentan la expresión de receptores
• Alteraciones estructurales en los receptores que aumentan la afinidad por sus ligandos
• Alteraciones estructurales que propician la activación de receptores en ausencia de ligandos (activación constitutiva)

Evasión de supresores del crecimiento

• Las células malignas deben evadir la acción de programas que regulan negativamente la proliferación y el crecimiento celular
• Muchas vías de señalización que ayudan a esta evasión, son reguladas por proteínas supresoras de tumores

Wpeissner: own work

normal chromosomes

maternal, paternal

first hit

mutation in tumor

suppressor gene

second hit

loss of wild-type

chromosome

no functional

tumor suppressor

left

tumor

suppressor

gene

mutation

chromosome

loss

Inducción y acceso a la vasculatura

Circulating

precursor

endothelial cells

• Angiogénesis

0

O

0

Angiopoietin 1

Neuropilin

VEGF

0

VEGFR2

MMPs

O

C

0

PDGF

PDGFR

Endostatin

Angiopoietin 2

0

0

bFGF

0

0

bFGFR

Integrin

n

0

0

0

0

O

Platelet

VEGF

0

bFGF

PDGF

Alpha granules

0

Endostatin

Angiostatin

Platelet factor 4

NDC 50242-069-01

Ust No .: 15734

100mg

25 mg/ml

AVASTIN

(bevacizumab)

For Intravenous Use

100 mg

25 mg/eil

NO PRESERVATIVES.

DISCARD UNUSED PORTICI

AVASTIN®

Genentech

R

0

Nature Reviews | Drug Discovery

Tumour

10

0

Inducción y acceso a la vasculatura: mecanismos

7

VESSEL CO-OPTION

VASCULOGENIC MIMICRY

CANCER-SPECIFIC MECHANISMS

PERICYTE

ENDOTHELIAL CELL

ENDOTHELIAL-LIKE CELL

TUMOR CELL

Invasión local y metástasis

1

Epithelial to

Mesenchymal

Transition

2

Cell Mobilization

M

0-0

0:0

3

Intravasation

O

Hematopoietic

Stem Cells

0:0

00

0:0

Pre-Metastatic

Niche

0

0-p-

-O-CH

0

o

OH

OH

Metabolites

S

Neutrophils

undergoing NETosis

5

Niche Colonization

4

Extravasation

Inmortalidad replicativa

Progressive telomere shortening

Self-renewal

Telomeres shorten with

every cell division in all

somatic cells

Pre-malignant

cells can bypass

M1 checkpoint

M1 Senescence

M2 Crisis

To continue to divide, cancer

cells must engage a mechanism

to maintain telomere length at a

new steady state

Inmortalidad replicativa: inestabilidad cariotípica

unprotected

chromatid

ends

end-to-end

fusion

8

point of

fusion

telomere

erosion

3

8

mitosis

fused sister

chromatids

Figure 10.15b The Biology of Cancer (C Garland Sc

nonhomologous

chromosome

new point

of fusion

point of

fusion

earlier point

of fusion

earlier point

of fusion

next

mitosis

anaphase bridge

La inestabilidad cariotípica generada es tan severa que

las células activan la maquinaria apoptótica

nowy breakage

+

Resistencia a la muerte celular

MPT-driven necrosis

Necroptosis

Extrinsic apoptosis

Ferroptosis

Intrinsic apoptosis

RCD

Pyroptosis

ICD

Apoptotic

morphology

Necrotic

morphology

Parthanatos

ADCD

Entotic cell death

LDCD

NETotic cell death

Reprogramación del metabolismo

• Se da una reprogramación de las tres actividades metabólicas:
• Bioenergética (alterada)
• Biosíntesis (incrementada)
• Balance redox (reajustada)
• El resultado es una ventaja selectiva que les permite crecer y proliferar a una tasa mucho mayor

Catabolismo y anabolismo

Nutrientes

que contienen

energía

Glúcidos

Grasas

Proteínas

Macromoléculas

celulares

Proteínas

Polisacáridos

Lípidos

Acidos Nucleicos

CATABOLISMO

·Degradativo, oxic

·Genera energía, produce

ATP.

Catabolismo

ADP+Pi

NAD+

NADP+

ANABOLISMO

·Sintético, redu

·Utiliza energía, consume ATP.

ATP

NADH

NADPH

Anabolismo

.Los productos finales son

materias primas del catabolismo

· "GENESIS"

Energía

química

Productos

finales no

energéticos

CO2, H2O

NH3

Moléculas

precursoras

Aminoácidos

Monosacáridos

Ácidos grasos

Bases nitrogenadas

Modificado del "Lehninger

Principios de Bioquímica", 4ª ed.

Nelson, D.L. y Cox, M.M. Omega.

2006.

.Los productos finales e

intermedios son materias

primas del anabolismo

·Genera desechos que se

excretan al entorno

· "LISIS"

7

Inflamación pro y antitumoral

Primary tumor site

Metastatic site

Tumor

initiation

Progression

Invasion

Colonization

Dormancy

Intravasation

Extravasation

T cell

exclusion

Dissemination

Tumor cell

CAF

Blood

vessel

ECM/

basement

membrane

CD8+ T cell

NK cell

DC

Eosinophil

Endothelial cell

CD4+ T cell

Macrophage

Lymphatic

vessel

Platelet

Treg

Neutrophil

Monocyte

Immature

myeloid cell

Invasive/

metastatic

tumor cell

Epithelial cell

Pre-metastatic niche