Inmunología: Hipersensibilidad y sus mecanismos en la Universidad Alfonso X el Sabio

INMUNOLOGÍA

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Hipersensibilidad - Conceptos básicos

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BONUM O SI ALF ABIO EST DIFFHipersensibilidad - Conceptos básicos

• Definición: respuesta inmune anómalas o excesivas.
• Mecanismos efectores: son los mismos que el sistema inmune tiene para enfrentarse a infecciones y otros antígenos (las mismas células, moléculas, etc.). Sin embargo, generan un efecto excesivo y/o orientado hacia el antígeno incorrecto.
• Enfermedades de base inmune: son causadas por diferentes reacciones de hipersensibilidad.
• Prevalencia: los casos de hipersensibilidad se han multiplicado por dos en los últimos 15 años, especialmente en los países desarrollados.
• Clasificación: fueron clasificadas en 4 tipos dependiendo del tipo de respuesta inmune y mecanismo efector responsable del daño celular y tisular.

Hipersensibilidad - Conceptos básicos: Tipos y Mecanismos

Type I Type II Type III Type IV Immune reactant IgE lgG lgG TH1 cells TH2 cells CTL Antigen Soluble antigen Cell- or matrix- associated antigen Cell-surface receptor Soluble antigen Soluble antigen Soluble antigen Cell-associated antigen Effector mechanism Mast-cell activation Complement, FcR+ cells (phagocytes, NK cells) Antibody alters signaling Complement, phagocytes Macrophage activation IgE production, eosinophil activation, mastocytosis Cytotoxicity platelets Y + complement IFN-Y T-1 TH2 CTL Ag immune complex blood vessel 14 O + complement IL-4 € IL-5 eotaxin chemokines, cytokines, cytotoxins cytotoxins, inflammatory mediators Example of hypersensitivity reaction Allergic rhinitis, allergic asthma, atopic eczema, systemic anaphylaxis, some drug allergies Some drug allergies (e.g. penicillin) Chronic urticaria (antibody against FcERI alpha chain) Serum sickness, Arthus reaction Allergic contact dermatitis, tuberculin reaction Chronic asthma, chronic allergic rhinitis Graft rejection, allergic contact dermatitis to poison ivy

Hipersensibilidad de tipo I

· También llamada hipersensibilidad inmediata, se inicia por la unión de un antígeno ambiental (alérgeno) a una IgE

• El complejo Alérgeno-IgE activa la desgranulación de mastocitos y eosinófilos, liberando mediadores inflamatorios.

· Estos mediadores inducen un aumento de permeabilidad vascular, vasodilatación, contracción de músculo liso bronquial y visceral e inflamación local.

• Requiere la existencia previa de IgE, por lo que debe haber una sensibilización previa.
• Enfermedades asociadas: atopia (predisposición de ciertos individuos a producir anticuerpos del isotipo IgE contra antígenos ambientales), alergias (en la mayoría de las ocasiones son de hipersensibilidad inmediata, aunque existen también reacciones alérgicas no mediadas por IgE), anafilaxis (forma extrema de hipersensibilidad inmediata que puede causar la muerte por asfixia y colapso cardiovascular)

Ag

Hipersensibilidad de tipo I - Desarrollo

• Sensibilización: primera exposición al antígeno (alérgeno). Se producen células tipo Th2 (hay un ambiente favorable para esta diferenciación, IL4, IL5, IL13), que inducen la producción de IgE contra el alérgeno en linfocitos B.

· Activación: Segunda exposición al alérgeno. IgEs se unen al alérgeno. Los mastocitos, eosinófilos y basófilos atraídos por quimioquinas de la respuesta Th2 reconocen el complejo IgE-antígeno y se activan, liberando mediadores proinflamatorios.

First exposure to pollen

IL-4 drives B cells to produce IgE in response to pollen antigens

Pollen-specific IgE binds to mast cell

Second exposure to pollen

Acute release of mast cell contents causes allergic rhinitis (hay fever)

TH2 B IL-4 @ 1997 Current Biology Ltd. / Garland Publishing, Inc.

FASE DE SENSIBILIZACION FASE DE ACTIVACION

Hipersensibilidad de tipo I - Desarrollo y Reacción Alérgica

Membrane-bound IgE Histamine, leukotrienes, platelet-activating factor Mast cell Interleukin-5 Interleukin-4 Wheezing Urticaria Sneezing, rhinorrhea, conjunctivitis B cell Allergen Eosinophil IgE production Basic proteins, leukotrienes, platelet-activating factor Interleukin-4 Dendritic cell Th2 Interleukin-5 Chronic Allergic Reaction Mast cell Histamine-releasing factor, neuropeptides Histamine, lipids cytokines Further wheezing Sustained blockage of the nose Eczema Neurotrophins Neuropeptides La reacción inmediata iniciada por la desgranulación de los mastocitos promueve el reclutamiento de otras células efectoras (eosinófilos, basófilos y células Th2), que prolongan la inflamación causando eventualmente daño tisular.

T-cell receptor MHC class II molecule Acute Allergic Reaction

Hipersensibilidad de tipo I - Efectos

Vasodilation Vascular leak Biogenic amines (e.g., histamines) Broncho- constriction Lipid mediators (e.g., PAF, PGD2, LTC4) Intestinal hypermotility Activated mast cell (or basophil) Cytokines (e.g., TNF) Inflammation Lipid mediators (e.g., PAF, PGD2, LTC4) Enzymes (e.g., tryptase) Tissue damage

Hipersensibilidad de tipo I - Atopia

Atopia: predisposición de ciertos individuos a producir anticuerpos del isotipo IgE contra antígenos ambientales (alérgenos).

Factores para el desarrollo:

• Características de los alérgenos: proteínas ligeras y solubles, presentadas en bajas dosis de forma repetida. Esto favorece una respuesta Th2.
• Factores genéticos: alelos MHCII, IL4, IL5, IL13, etc.

ATÓPICO ATÓPICO 72% RIESGO DE ATOPIA ATÓPICO 20% RIESGO DE ATOPIA

Hipersensibilidad de tipo I - Atopia y Factores Ambientales

Factores para el desarrollo:

• Factores ambientales: Hipótesis de la higiene. En las sociedades modernas se ha producido un cambio en la exposición a enfermedades: menor exposición a microorganismos en animales y suelo, cambios en la microbiota debido al cambio en hábitos nutricionales y una menor cantidad de infecciones por gusanos. Esto produce una diferenciación hacia Th2-IgE leve que induce la atopia. Hipótesis de la regulación por contacto: Toda infección desencadena mecanismos que previenen el desarrollo de atopia, mediante la producción de IL-10, TGFß y células T reguladoras. Una menor exposición a patógenos reduce estos mecanismos, siendo más susceptibles a montar respuestas alérgicas ante antígenos ambientales comunes.

Factors favoring the Th1 phenotype Factors favoring the Th2 phenotype Presence of older siblings Early exposure to day care Tuberculosis, measles, or hepatitis A infection Rural environment Widespread use of antibiotics Western lifestyle Urban environment Diet Sensitization to house-dust mites and cockroaches Th1 Th2 1 1 Protective immunity Cytokine balance Allergic diseases including asthma

Hipersensibilidad de tipo I - Enfermedades

• Shock anafiláctico
• Alergias alimentarias
• Rinitis y conjuntivitis alérgica
• Dermatitis atópica
• Asma bronquial

Reacciones alérgicas mediadas por IgE

IgE-mediated allergic reactions Syndrome Common allergens Route of entry Response Systemic anaphylaxis Drugs Serum Venoms Peanuts Intravenous (either directly or following rapid absorption) Edema, Increased vascular permeability Tracheal occlusion Circulatory collapse Death Wheal-and-flare Insect bites Allergy testing Subcutaneous Local increase in blood flow and vascular permeability Allergic rhinitis (hay fever) Pollens (ragweed, timothy, birch) Dust-mite feces Inhaled Edema of nasal mucosa Initation of nasal mucosa Bronchial asthma Pollens Dust-mite feces Inhaled Bronchial constriction Increased mucus production Airway inflammation Food allergy Shellfish Milk Eggs Fish Wheat Oral Vomiting Diarrhea Pruritis (itching) Urticaria (hives) Anaphylaxis (rarely)

Hipersensibilidad de tipo I - Tratamientos

· Tratamiento farmacológico: Orientados a intervenir/bloquear distintos puntos de la respuesta inmune que desencadena la aparición de síntomas (antihistamínicos). Tratamiento paliativo más que curativo.

Antigen-activated mast cell or basophil Omalizumab (anticuerpo humanizado anti-lgE) Reducción actividad mastocito Cromolyn Corticosteroids LTC4, LTD4, LTE4, PAF Biogenic amines, TNF, IL-4, IL-5, other cytokines Antihistamínicos Leukotriene antagonists Bronchial constriction Inflammation Airway Bronchial relaxation Alveoli Epinephrine, theophylline Eosinophil Venule Neutrophil

Hipersensibilidad de tipo I - Inmunoterapia

· Inmunoterapia o desensibilización: administración de dosis creciente de un alérgeno con el objetivo de modular la respuesta inmune y mejorar los síntomas (en rinitis, asma, alergias a venenos).

Administration of increasing concentrations of allergen Down-regulation Up-regulation Up-regulation Th2 Th1 Regulatory T cells 1 Decreases Increases Induces Th2-type cytokines (interleukin-4, interleukin-5) IgE Eosinophils Mast cells, basophils Late-phase reaction Immediate hypersensitivity Th1-type cytokines (interferon-y, interleukin-12) lgG Interleukin-10 Transforming growth factor ₿ Allergen-specific hyporesponsiveness

Hipersensibilidad de tipo II

· Mediada por anticuerpos (IgM o IgG) dirigidos contra componentes de la membrana celular o de la matriz extracelular.

• Suelen ser reacciones órgano-específicas: los anticuerpos suelen reconocer estructuras de un determinado órgano o tejido.
• Suelen ser autoanticuerpos: en general los anticuerpos de la hipersensibilidad de tipo II reconocen autoantígenos.

· También puede ser un fármaco (antibiótico) que se une a la membrana celular, lo que genera un antígeno compuesto y anticuerpos antifármaco- proteína destruyen la célula.

Type II lgG Cell- or matrix- associated antigen Cell-surface receptor Complement, FcR+ cells (phagocytes, NK cells) Antibody alters signaling platelets + complement

Hipersensibilidad de tipo II - Mecanismos efectores

A Opsonization and phagocytosis or ADCC Complement .activation Antibody C3b receptor Phagocytosed cell Antigen Phagocyte /NK cell Opsonized cell C3b Fc receptor Phagocytosis B Complement- and Fc receptor-mediated inflammation Complement by-products (C5a, C3a) Neutrophil activation -Fc receptors Complement activation Inflammation and tissue injury C Abnormal physiologic responses without cell/tissue injury Antibody against TSH receptor TSH receptor Antibody to ACh receptor Thyroid epithelial cell ACh receptor Muscle Thyroid hormones Antibody stimulates receptor without ligand Antibody inhibits binding of ligand to receptor Abbas et al: Cellular and Molecular Immunology, 7e. Copyright @ 2012, 2007, 2005, 2003, 2000, 1997, 1994, 1991 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. Mediados por la región Fc de los anticuerpos implicados y las células capaces de reconocerlos

• Opsonización y fagocitosis
• Citotoxicidad celular mediada por anticuerpos
• Activación del complemento
• Respuesta fisiológica anormal sin generación de daño

Nerve ending- Acetylcholine (ACh)