Lesión Celular: Mecanismos Bioquímicos de Muerte Celular en Biología

Dr. Tarragona

ANATOMIA PATOLOGICA I FISIOPATOLOGIA

PRO2 COMZ

LESIÓN CELULAR

PRINCIPIOS COMUNES

Las células con lesión dan lugar a una respuesta que van en consecuencia al tipo de lesión (leve, severa, ... ), la duración (reciente, crónica o aguda) y la gravedad de la lesión. El tipo celular y su adaptabilidad tendrá una consecuencias sobre la vida de la célula, lo cual nos hace pensar que no es lo mismo un tóxico a pequeñas dosis que a altas dosis; o que no es lo mismo una lesión tóxica en un tejido como el hígado, la mucosa gástrica o el músculo cardíaco frente a una lesión tóxica sobre el SNC, el cual tiene menos capacidad de adaptación

Todas estas lesiones tiene una serie de mecanismo bioquímicos que comparten y que explican lo que pasaría en la célula cuando entra en una fase reversible o irreversible (necrosis, apoptosis o necroptosis) de lesión celular.

Estos mecanismos se podrían resumir según el siguiente esquema:

MITOCHONDRIAL DAMAGE

ENTRY OF Ca2+

MEMBRANE DAMAGE

PROTEIN MISFOLDING, DNA DAMAGE

+ ATP + ROS

Plasma membrane

Multiple downstream effects

Damage to lipids, proteins, DNA

+ Mitochondrial permeability

Activation of multiple cellular enzymes

1

Loss of cellular components

Lysosomal membrane

1

Enzymatic digestion of cellular components

Activation of pro-apoptotic proteins

Hay una serie de actuaciones que llevan a la disminución del ATP, ya puede ser a causa de una disminución de la fosforilación oxidativa debido al daño mitocondrial o bien por una serie de mecanismos que vienen desencadenados por la presencia de radicales libres (que también puede estar causado por daño mitocondrial).

Muchas de estas consecuencias vendrán dadas por la entrada del Ca+ en la célula, que se acumula en el citoplasma actuando como un elemento tóxico tanto en las mitocondrias como sobre algunas enzimas que provocan la muerte de membranas lisososmales. Siempre de una forma u otra desencadenará un proceso bioquímico de lesión celular.

En el caso de las membrana celulares, ya sea la membrana citoplasmatica o la membrana lisosomal, cualquier lesión en la membrana si es importante, ya que hará que esa célula esté en una situación de lesión celular irreversible.

Finalmente, las vías bioquímicas podrán estar afectadas por una afectación en los ácidos nucleicos del DNA o bien por un mal plegamiento de las proteínas; tanto una cosa como la otra directamente desencadenará, si no se puede reparar, la muerte celular por apoptosis.

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Las vías bioquímicas explican la lesión celular tanto reversible como irreversible y como las células acaban entrando en muerte celular una vez han entrado en fase irreversible:

• Disminución del ATP
• Daño a la mitocondria
• Entrada de Ca+
• Cúmulo de radicales libres
• Vías Bioquímicas que provocan defecto en la permeabilidad de las membrana
• Daño en el ADN y proteínas

Los mecanismos bioquímicos están interconectados, no es una sola vía secuencial, si no que es una red de vías interconectadas. La lesión celular no explica solo con una vía.

Por ejemplo:

• El aumento de radicales libres provoca un daño en la membranas y también una disminución de ATP.
• La entrada de Ca+ produce que las proteínas se plieguen mal, produce lesión en el ADN y lesiona las membranas.
• El daño en las mitocondrias provoca que entre mas Ca+

+ ATP PROTEIN MISFOLDING, DNA DAMAGE

+ ROS

ENTRY OF Ca2+

MITOCHONDRIAL DAMAGE

MEMBRANE DAMAGE

1. Disminución del ATP

Por disminución de la fosforilación oxidativa del ADP. Para que el ADP se transforme en ATP necesitamos la reducción de moléculas de oxígeno (fosforilación oxidativa), y este proceso tiene lugar en la mitocondria. EI ATP se usa en muchos procesos, por lo que si hay una disminución de esta fuente de energía, la célula puede entrar en lesión celular.

Causas de disminución del ATP

• Disminución del oxígeno
• Daño en la mitocondria
• Agentes tóxicos como el cianuro u otras moléculas que impiden la fosforilación oxidativa

Consecuencias de la disminución del ATP

A nivel de la célula las más importantes serán las siguientes:

• Fallo de la bomba Na/K o la bomba de Ca, por lo que las células no podrán expulsar el Na ni el Ca, por lo que ambos se acumularan dentro de la célula. Al acumularse Na, la célula, por un proceso de osmosis, aumentará de tamaño pasando a ser una célula hinchada (conocida como edema intracelular). El aspecto morfológico de esta célula permite identificar que la está sufriendo un proceso de lesión celular, reversible o no.
• No hay 02 por lo que la célula hace una glucolisis anaeróbica, por lo que consumirá las reservas de glucógeno y glucosa para conseguir ATP. Esta glucolisis provoca ácido láctico.

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No habrá síntesis de proteínas; además de que se plegarán mal, esto nos podrá llevar a la apoptosis de la célula.

• Lesión de la membrana (tanto citoplasmática, como mitocondrial o la lisosomal) ya que generalmente irreversible (es lo peor que le puede pasar a las células). Cualquier rotura de la membrana provoca que la célula entre en necrosis

Nota: En la necrosis hay rotura de las membranas, mientras que en la apoptosis no.

Esquema resumen de la lesión celular

Generalmente ocurre por isquemia, causada por un trombo de forma que no llega sangre ni oxígeno al tejido. Las mitocondrias no pueden realizar la fosforilación oxidativa y morfológicamente se observa un abombamiento de la célula (edema o tumefacción) por la acumulación de Na y agua.

Ischemia

Mitochondrion

+ Oxidative phosphorylation

1

+ ATP

+ Na+ pump

1

t Influx of Ca2+ H2O, and Na+

+ Efflux of K+

t Anaerobic glycolysis

Detachment of ribosomes

+ Glycogen +Lactic -++pH acid

+ Protein synthesis

1

ER swelling

Cellular swelling

Loss of microvilli

Blebs

Clumping of nuclear chromatin

2. Lesión mitocondrial

Es una lesión que ocurre directamente en las mitocondrias.

Causas de lesión mitocondrial

• Aumento de Ca+ intracelular o radicales libres pueden lesionar la pared mitocondrial.
• Ausencia de Oxígeno.

Cuando una mitocondria está lesionada se crea una solución de continuidad en la pared, denominado poro de transición de la pared mitocondrial por donde la mitocondria se hace permeable, lo cual deja a la mitocondria en situación de peligro por que se pueden escapar sustancias.

Hay muchas moléculas que favorecen la aparición de este poro como por ejemplo la ciclofilina sobre la que actúa la ciclosporina. que es un agente quimiotáctico (a nivel de estas moléculas se pueden diseñar dianas terapéuticas para evitar que entren en lesión irreversible). Además de crear este poro, se segregan muchos radicales libres secretados por la propia lesión mitocondrial.

Entre las dos capas de la membrana mitocondrial, se acumulan moléculas como el citocromo C. Si esta molécula (citocromo C) sale al citosol, se activa la vía de las caspasas por lo que se induce la apoptosis.

+ O2 supply Toxins Radiation + Survival signals DNA, protein damage

+ Pro-apototic proteins + Anti-apoptotic proteins

Mitochondrial damage or dysfunction

+ ATP generation

+ Production of ROS

Leakage of mitochondrial proteins

Multiple cellular abnormalities

1

NECROSIS

APOPTOSIS

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La lesión mitocondrial no solo produce necrosis (porque se producen muchos radicales libres y hay una disminución del ATP), si no que en este caso también habrá apoptosis (escape de moléculas proapoptocticas como el citocromo C).

3. Aumento de calcio

El Ca+ es muy tóxico. La célula tiene cúmulos de Ca+ cuidadosamente guardados dentro de las mitocondrias y del RE, pero cuando este Ca+ pasa al citoplasma o cuando entra demasiado Ca+ dentro de la célula, se puede producir una lesión celular irreversible.

Consecuencias del aumento de calcio

Aumento de la permeabilidad de la mitocondria favoreciendo que se forme el poro de transición. El Ca activa de una serie de encimas muy peligrosas: fosfolipasas (cuando se activan pueden degenerar los fosfolípidos de las membranas), proteasas (destruyen proteínas) y las caspasas (hacen que la célula entre en apoptosis).

4. Cúmulo de radicales libres

Se producen en la respiración mitocondrial. Generalmente se producen en cantidades pequeñas, por lo que nuestro organismo tiene mecanismos fisiológicos para neutralizarlos. El problema ocurre cuando se generan en exceso. Son moléculas que tienen un electrón desapareado en el orbital externo y son muy reactivas, ya que tiene la capacidad de modificar otras moléculas.

Los principales son el superóxido, el peróxido de hidrogeno, el peroxil y el peroxinitrito. En los 3 primeros el radical libre es de oxígeno y en el 4º el radical libre es de nitrógeno

O2- Superoxid H2O2 hydrogen peroxide OH hidroxil ONOO-,peroxynitrite

Estos radicales provocan el estrés oxidativo cuando están producidos en exceso o bien disminuye su eliminación. Este proceso se puede ver en muchas patologías, sobre todo en aquellas donde está implicada la inflamación, ya que las células inflamatorias (macrófagos o linfocitos) activan una oxidasa que tienen en la membrana y que provoca muchos radicales libres con tal de eliminar al microorganismo, aunque también destruyen las células del organismo.

Donde se producen los radicales libres

En cualquier reacción RedOx, radiaciones ionizantes (Radiación ultravioleta, Radiación X, ... ), inflamación y a partir de óxido nítrico (en este caso, los radicales libres serán de N). Cualquiera de estas reacciones producirán lesiones celulares siempre y cuando no se puedan neutralizar.

Eliminación de Radicales libres

• Con moléculas antioxidantes como, entre otras, las vitaminas liposolubles (por ejemplo A,E ... ).
• Fe y Cu catalizan reacciones que acaban fabricando radicales libres, por lo que si se bloquean evitamos la aparición de más radicales libres. Esto se puede hacer, por ejemplo, capturando el Fe con la transferrina (proteína transportadora de Fe) o bien acumulándolo en forma de ferritina, evitando así que no esté suelto y evitando la catalización de la reacción y evitando a su vez la producción de radicales libres.

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