Farmacocinética: Bloque 1 de Farmacología General

FARMACOLOGÍA GENERAL

Tema 3: Farmacocinética

Introducción a la Farmacocinética

La acción de cualquier fármaco requiere una concentración mínima en el órgano diana para ejercer su efecto terapéutico:

• Por encima de esa concentración: efectos tóxicos
• Por debajo: efectos subterapéuticos

Efecto tóxico Efecto terapéutico Efecto subterapéutico

Concepto de Farmacocinética

La acción de cualquier fármaco requiere una concentración mínima en el órgano diana para ejercer su efecto terapéutico: -Por encima de esa concentración: efectos tóxicos -Por debajo: efectos subterapéuticos

Farmacocinética estudia las variaciones de la cantidad de fármaco en el organismo.

Importancia de la Farmacocinética

IMPORTANCIA permite conocer: · Las dosis más adecuadas · Intervalo de administración · Predecir la concentración en los diferentes órganos REGIMEN TERAPÉUTICO ÓPTIMO

Proceso del Fármaco en el Organismo

¿Qué es lo que le ocurre al fármaco desde que entra en contacto con el organismo hasta que sale de él?

L A Liberación: mto entra en el cuerpo y libera el P.A administrado. El P.A debe separarse del vehículo o del excipiente: desintegración, disgregación y disolución

Absorción: ¿ de qué manera penetran en el organismo? Llega al órgano diana

D Distribución: ¿ de qué manera llegan al lugar donde tienen que actuar?

M Metabolismo: ¿ de qué manera se transforman? Se elimina

E Excreción: ¿ de qué manera sale el fármaco?

Esquema del Recorrido del Fármaco

Lugar de administración

L I B E R A C I PA Ó N Tejido 1 2 D I S Sangre T R Tejido 2 PA metabolitos B U C I Ó Órgano diana N Hígado Metabolitos Riñón METABOLISMO Y EXCRECIÓN Orina, bilis, sudor I Medicamento

Acceso del Fármaco al Torrente Sanguíneo

¿Qué tiene que hacer un fármaco para llegar al torrente sanguíneo?

Membranas Celulares

Formadas por una doble capa de moléculas lipídicas que contiene poros muy pequeños y proteínas medio extracelular proteína periferica oligosacáridos complejos (glucocalix) extremo hidrofilo - extremo hidrofobo- bicapa lipidica colesterol proteína integral medio intracelular (citosol)

Mecanismos de Transporte

1. Procesos Pasivos sin Proteínas

-Es el medio utilizado por la mayoría de los fármacos. -Sin gasto energético. Gradiente de concentración Porción externa A FAVOR DEL GRADIENTE Membrana Celular Porción interna

1.1. Filtración a Través de Poros

· Por pequeños poros o canales, velocidad depende del tamaño del poro · Sólo moléculas pequeñas y poco ionizadas · No fcos orales, sino intramusculares o subcutáneas

1.2. Difusión Pasiva

· El fármaco atraviesa la membrana por disolución en la bicapa lipídica. · Más utilizado · Según la Ley de Fick · La velocidad de paso depende: -concentracion del fco (a más concentracion más velocidad hasta equilibrio) -tamaño del fco (+ grande + difícil) -liposolubilidad -ionización (pKa del fco y pH del medio) (a menos ionizada más liposoluble)

2. Procesos Mediados por Proteínas Transportadoras

• Saturable: ocupa todos los puntos de fijación de las moléculas transportadoras
• Selectivo
• Se puede producir competición con otras sustancias que utilicen el mismo transportador.

2.1. Difusión Facilitada

• A favor de gradiente de concentración
• No gasta energía
• Se utiliza fisiológicamente para glúcidos y NT

2.2. Transporte Activo

• A través de bombas
• Contra gradiente electroquímico
• Gasta energía en forma de ATP

Comparativa de Mecanismos de Transporte

Difusión pasiva Transporte activo Difusión mediada por poros Difusión facilitada molécula transportada 1 2 3 4 proteinq transportadora poro bicqpa lipídica gradiente electroquímico - ENERGIA

3. Otros Sistemas de Transporte

3.1 Endocitosis

Se forma una invaginación que posteriormente se cierra dando lugar a una vacuola que es liberada al citoplasma Ej: inmunoglobulinas

3.2 Exocitosis

La membrana se abre para permitir la salida de componentes celulares. Ej:neurotransmisores y hormonas

Fluido Extracelular Exocitosis Endocitosis Membrana Plasmática Membrana interna Citoplasma O Ambos para macromoléculas (ej: insulina) Conllevan ruptura de membrana

3.3 Fagocitosis de Liposomas

Favorecen el acceso de fcos a través de una estructura formada por una o más bicapas de fosfolípidos que contienen en su interior fcos hidro o liposolubles, macromoléculas o material genético, que de esta forma consiguen acceder a las células con capacidad de atrapar liposomas. Ej: antineoplásicos, inmunosupresores, antiinflamatorios, ...

Absorción del Fármaco

Paso del fco del medio externo al medio interno Depende de la vía de administración utilizada, excepto vía tópica y en ocasiones inhalatoria (ej broncodilatador) en las demás se busca que llegue al plasma En vía parenteral llega directamente

Biodisponibilidad

BIODISPONIBILIDAD Fracción del fco administrado que finalmente es absorbida Sólo tiene en cuenta la concentración en sangre pero NO el tiempo que tarda en alcanzarse

Bioequivalencia

BIOEQUIVALENCIA Concentración de un farmaco en sangre en función del tiempo. Dos fármacos serán bioequivalentes si alcanzan la misma concentración en sangre en el mismo tiempo.

Factores que Afectan la Absorción

· Características fisicoquímicas del fármaco: tamaño de la molécula, liposolubilidad, grado de ionización

H.N OHO O OH CHỊ HẸN CH NH HN- 0 HỌC O H-C NH ¿Cuál se absorberá más fácilmente?

Factores de Absorción: Fisicoquímicos y Forma Farmacéutica

· Características fisicoquímicas del fármaco: tamaño de la molécula, liposolubilidad, grado de ionización · Forma farmacéutica: condicionará la velocidad de liberación

PARKE DAVIS Pfizer 877316.9 OXTLO Via oral Conservar en e ervaso original para 658187.2 O TLD VERNIES" Comprimidos Sublinguales NITROGLICERINA B A BAYER E R Adalat®retard 20 mg comprimidos de liberación modificada VERNIES Comprimidos Sublinguales 0) Comprendo 3 Comprimidos satinga Adalat retard 20mg Nifedipino 60 comprimidos de liberación modificada ¿Cuál se absorberá más rápidamente?

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Factores de Absorción: Lugar y Vía de Administración

· Características fisicoquímicas del fármaco: tamaño de la molécula, liposolubilidad, grado de ionización · Forma farmacéutica: condicionará la velocidad de liberación · Lugar de absorción: depende de la vía de administración (espesor de la mucosa, el flujo sanguíneo, pH del medio ... ) iv = NO absorción ¿Cuál ES MÁS RÁPIDA? SUBLINGUAL ORAL

Vías de Administración

Oral Inhalatoria Sublingual DO Intravenosa Cutánea (transdérmica) Subcutánea A todo el cuerpo Intramuscular Rectal

Factores de Absorción: Eliminación Presistémica y Paciente

· Características fisicoquímicas del fármaco: tamaño de la molécula, liposolubilidad, grado de ionización · Forma farmacéutica: condicionará la velocidad de liberación · Lugar de absorción: depende de la vía de administración (espesor de la mucosa, el flujo sanguíneo, pH del medio ... ) iv = NO absorción · Eliminación presistémica o efecto primer paso: absorción incompleta por eliminación antes de llegar a la circulación (degradación por pH ácido del estómago, interactuar con otro fármaco o alimentos que impida su absorción ... ) o efecto primer paso · Paciente: • Factores patológicos: Diarrea, vómitos, malabsorción. • Factores fisiológicos: Edad (bebes, ancianos), embarazo. • Interacciones con otros fcos o con alimentos

Concentración Plasmática de un Fármaco

Para la mayoría de los fármacos, sus efectos guardan estrecha relación con sus niveles plasmáticos:

• Concentración mínima eficaz (CME): Cantidad mínima necesaria para producir el efecto
• Concentración mínima tóxica (CMT): Cantidad a partir de la cual se originan efectos tóxicos

Concentración tóxica T Margen terapéutico - Concentración subterapéutica Margen terapéutico: La diferencia entre las dos anteriores. Los fármacos de margen terapéutico estrecho son aquellos entre los que la diferencia entre CME y CMT es pequeña

Curva de Niveles Plasmáticos

Los niveles plasmáticos de un fármaco NO son homogéneos, sino que varían a lo largo del tiempo

Cmax CMT Margen terapéutico Concentración sérica CME Duración del efecto Tmax Periodo de latencia Tiempo

Variación de Niveles Plasmáticos

Los niveles plasmáticos de un fármaco NO son homogéneos, sino que varían a lo largo del tiempo

Cmax Concentración Minima Tóxica Concentración plasmática Margen terapéutico Concentración Mínima Efectiva I Duración del efecto AUC Periodo de latencia Tmax Tiempo

Distribución del Fármaco

Reparto del fármaco por el organismo que permite su acceso a los diferentes órganos dónde va a actuar La distribución condiciona las concentraciones que alcanzará en cada tejido

Distribución y Concentraciones Tisulares

Reparto del fármaco por el organismo que permite su acceso a los diferentes órganos dónde va a actuar La distribución condiciona las concentraciones que alcanzará en cada tejido

Una vez en SANGRE: • La distribución es similar independientemente de la vía de administración • El fco se une a proteínas plasmáticas o a células sanguíneas (eritrocitos) o viaja libre • El fco libre es el que atraviesa membranas celulares

Factores que Afectan la Distribución

1. UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS 2. VASCULARIZACIÓN DE LOS ÓRGANOS 3. LIPOSOLUBILIDAD 4. ACUMULACIÓN EN TEJIDOS 5. BARRERAS ESPECIALES

1. Unión a Proteínas Plasmáticas

La distribución se puede resentir por la unión del fco a proteínas plasmáticas: -la albúmina: fcos ácidos -la glucoproteína a1-ácida: fcos básicos -globulinas -lipoproteínas Unión muy variable haciendo que el % de fármaco libre oscile según el fármaco. Unido a proteínas SANGRE Libre Proteínas SÓLO LIBRE DIFUNDE A LOS TEJIDOS = EFECTO FARMACOLÓGICO SÓLO LIBRE PUEDE ELIMINARSE

Unión Reversible y Equilibrio

La unión es reversible El % de unión depende del fco y hay un equilibrio Fco Proteína Fco · Reservorio Cuando disminuye el fármaco libre libera el fármaco unido.

Interacciones por Desplazamiento de Proteínas

• Interacciones Un fco que se una fuertemente a proteínas puede desplazar a un fco unido y, al aumentar la fracción libre, se produce un aumento del efecto farmacológico, así como de los efectos adversos.Ej: anticoagulantes orales: aumenta el riesgo de hemorragia en presencia de analgésicos que se unen altamente a proteínas.

ANTICOAGULANTE UNIDO A LA ALBÚMINA FRACCIÓN LIBRE DE ANTICOAGULANTE 1 90 % 10 % A ALBÚMINA ANTICOAGULANTE SALICILATO UNIDO A LA ALBÚMINA FRACCIÓN LIBRE DE ANTICOAGULANTE 1 40 % 60 % ALBÚMINA B