Effetti deterministici e stocastici delle radiazioni, Università di Trento

SUMMARY

Effetti deterministici e stocastici

A seconda del meccanismo di risposta all'irraggiamento: gli effetti deterministici sono associati alla morte cellulare, mentre quelli stocastici riguardano le mutazioni cellulari indotte dalle radiazioni.

Effetti deterministici

Gli effetti deterministici delle radiazioni si verificano quando la dose supera una certa soglia, provocando danni che il tessuto non è in grado di riparare (impattare la funzionalità). Inizialmente considerati effetti precoci che si verificano a breve termine dopo l'irraggiamento (oltre D>Dt, si ha effetti 100%). Abbiamo dati derivanti da esperimenti su animali, sovrappessuti ai bombardamenti e incidenti radiottivi. Tra le principali sindromi letali legate al total body irradiation si trovano:

• Sindrome cerebrovascolare: associata a dosi molto elevate (>100 Gy), con morte entro 24-48 ore.
• Sindrome gastrointestinale: a dosi tra 5 e 12 Gy, con decesso in pochi giorni.
• Sindrome ematopoietica: a dosi più basse (2.5-5 Gy), con morte dopo settimane o mesi.

La D50

Una misura chiave utilizzata per quantificare questi effetti è la D50, che rappresenta la dose di radiazione necessaria per produrre un effetto osservabile (end point) nel 50% dei soggetti esposti. In altre parole, D50 è la dose alla quale si ha una probabilità del 50% di sviluppare un effetto specifico, come l'eritema cutaneo (a dosi di 4 Gy), la desquamazione (20 Gy), l'ulcerazione (40 Gy), fibrosi, o polmonite radioindotta.

1 Vomiting 0,8 Fibrosis 0,6 Risk GI syndrome 0,4 0,2 0 0 5 10 15 20 Dose (Gy) Per esempio, nel caso della fibrosi polmonare, la D50 può essere circa 5 Gy, mentre per effetti più gravi, come la polmonite, la D50 potrebbe spostarsi verso dosi più alte, attorno ai 10 Gy.Il grafico a sinistra rappresenta un esempio di effetti radioindotti all'intestino: vomito e fibrosi a dosi più basse e sindrome gastrointestinale e potenzialmente letale a dosi più alte. Il modelling degli effetti deterministici è un modelling piuttosto empirico che associare il rischio a una funzione variabile (Weibull function).

R=1-exp

Rapporto tra dose e severità

La severità dell'effetto deterministico aumenta con l'aumentare della dose: a dosi più elevate corrispondono effetti più gravi. Gli effetti deterministici sono tipicamente associati alla morte cellulare, quando la quantità di cellule colpite da irraggiamento è tale da impedire la rigenerazione dei tessuti.

Radioterapia

La radioterapia mira a massimizzare il controllo del tumore riducendo al minimo i danni ai tessuti sani. Il frazionamento in radioterapia consente di ridurre i danni ai tessuti sani sfruttando la loro maggiore radiosensibilità. Inoltre, viene introdotto il concetto di effetto volume: la tossicità dipende dalla quantità di tessuto irraggiato, con organi come il midollo spinale più vulnerabili rispetto a tessuti come i polmoni.

100 NSCLC 30 fractions 80 Tumor control Vs Response Rate (%) Grade 2 Rad. Pneumonitis 60 40 Normal-tissue damage 20 TR is defined as the best chances of local tumor control for acceptably low complication rates. 0 40 50 60 70 80 90 100 Radiation Dose (Gy)

Re-irradiazione

La re-irradiazione di un paziente rappresenta una sfida clinica, poiché i tessuti sani già irradiati diventano più radiosensibili (subiscono una perdita di capacità rigenerativa e tendono a sviluppare un certo grado di danno subletale, hanno tolleranza ridotta aumentando il rischio di effetti collaterali gravi). Studi sperimentali sugli animali mostrano che il recupero della tolleranza del tessuto può richiedere settimane omesi, con effetti variabili in base all'organo e alla dose. Si suddividono in danni da irraggiamento riparabili o irreparabili. Influenzano la risposta biologica al re-irraggiamento:

• Dose iniziale e frazionamento: Una dose elevata e frazionamento più ampi nel primo trattamento riducono la capacità del tessuto sano di tollerare ulteriori irradiazioni.
• Intervallo tra i trattamenti: Più lungo è l'intervallo tra il primo e il secondo trattamento, maggiore è la possibilità di recupero del tessuto. Tuttavia, in alcuni organi come il rene, il danno può persistere a lungo termine, e il recupero potrebbe non essere completo.
• Tipo di tessuto: Gli organi con capacità rigenerativa più elevata, come il polmone o la mucosa orale, possono mostrare un recupero maggiore rispetto a tessuti meno rigenerativi, come il midollo spinale o il rene.
• Endpoint clinico: L'effetto del re-irraggiamento varia a seconda dell'endpoint considerato. Ad esempio, il re-irraggiamento può aumentare il rischio di complicanze tardive come la fibrosi o la mielopatia nei tessuti più radiosensibili.

BED (Biological Effective Dose)

La sopravvivenza delle cellule tumorali è descritta attraverso il modello lineare-quadratico, che permette di calcolare la BED (Biological Effective Dose). In radioterapia, la BED è uno dei parametri fondamentali che tiene conto non solo della dose totale erogata, ma anche del dose-rate e frazionamento (il modo in cui la dose è distribuita nel tempo) e del rapporto a/3 dei tessuti. La BED è una misura che permette di confrontare diversi protocolli di radioterapia e calcolare il rischio biologico di un determinato trattamento. Se re-irradiamo lo stesso tessuto (stesso a/B) con un certa dose totale D, variando frazionamento, questo avrà una diversa BED.

BED = E n(ad + Ød2) a = nd 1 + 2 then BED = D 1 + ( a / B ) " The same total D can result in different BED for different fraction size d For given a given a/B, the same BED can be obtained with different fractions: Table 1. BED values (Gy) for a total dose, D(= nd) of 60 Gy using equation (2) DI (1 + 21 ) =D2 (1+ 2) a/B ratio (Gy) Dose per fraction (Gy) 2 3 4 3 100 120 140 5 84 96 108 10 72 78 84 15 68 72 76 Early effects -> High a/B (dashed line) Late effects -> Low a/B (full line) 80 Skin Skin (acute) (late) 60 Skin (late) Tumor: a/B = 10 180 Normal Tissue: a/B = 3 160 140 120 10 Vertebra growth 8 Bone marrow 6 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Number of Fractions 10 8 6 4 2 1 0.8 0.6 Dose/Fraction (Gy) Advantages of fractionation for constant tumor BED 200 Total Dose (Gy) - Various Iso-effects 50 Spinal 40 cord Colon Kidney 30 Testis- Lung Jejunum 20 Fibrosarcoma BED in Normal Tissue [Gy] Stochastic effects 17 Deterministic and St d EQD2 = D . d + (aß) 2 Gy + (a3) 100Un tessuto con a/B alto, come un tumore, è meno sensibile al frazionamento rispetto a un tessuto sano con a/ß basso.

RBE (Relative Biological Effectiveness)

Il RBE (Relative Biological Effectiveness) descrive la capacità di una particolare radiazione di produrre un effetto biologico rispetto a una radiazione di riferimento, tipicamente raggi X o raggi gamma. L'RBE varia in funzione di diversi fattori:

• Tipo di radiazione: le radiazioni ad alta LET (Linear Energy Transfer), come le particelle alfa, hanno un RBE più alto rispetto alle radiazioni a bassa LET (come i raggi X).
• Tipo di tessuto: alcuni tessuti sono più radiosensibili di altri, quindi I'RBE può variare in base alla radiosensibilità del tessuto.
• Dose e dose-rate: a basse dosi o basse dose-rate, l'RBE può aumentare. Ad esempio, il Polonio-210, un emettitore alfa, ha un RBE elevato poiché le particelle alfa causano danni più concentrati e difficili da riparare rispetto ai raggi X. Questo è stato evidente nel caso del famoso avvelenamento di un ufficiale russo con Polonio-210 nel 2006, in cui la sindrome emopoietica ha portato alla morte a causa del danneggiamento delle cellule ematopoietiche.

Effetti stocastici

Gli effetti stocastici delle radiazioni, specialmente l'induzione di tumori secondari, rappresentano un rischio probabilistico che aumenta con la dose ricevuta, descritti mediante modelli lineari senza soglia. La maggior parte dei dati disponibili riguarda esposizioni a dosi medio-alte, come quelle osservate nei sopravvissuti ai bombardamenti atomici. Scenari di esposizione contemporanei (e.g., lavoratori radioesposti o pazienti sottoposti a esami medici con radiazioni), implicano dosi molto più basse. Questi effetti includono l'insorgenza di tumori secondari (e.g., leucemia o tumori solidi) e, in alcuni casi, mutazioni genetiche ereditarie. Possono variare a seconda dell'età, stile di vita, etc.

The shape of the dose-response curve The Gold Standard: A-bomb Survivors 5-10% Cancer Risk Low Dose Extrapolation High Doses Bystander Effect Sensitive Sub-population .01 .05 .1 1.0 2.5 10 100 Adaptive Response Dose (Sv)

Effetti deterministici e stocastici della radiazione

2 TIFPA Trento Institute for Fundamental Physics and Applications UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI TRENTO

Deterministic effects

" Erstwhile identified as nonstochastic early effects with threshold (i.e. no effect at D<Dt, 100% sure at D>Dt) Actually, they can be both early and late, and are probabilistic, too Risk is dose-rate dependent; severity depends on dose " Better definition relates to mechanism: stochastic effects are caused by mutations, deterministic effects by cell killing " Deterministic effects occur when so many cells are killed that the body cannot replace them within a reasonable time, usually because the stem cell pool has also been seriously depleted. " The relevant tissues and organs fail to function properly and health consequences arise.

Deterministic and Stochastic effects

3 Dal punto di vista del modeling, come sia su questo modello e anche sui vari parametri di modification response, quindi come fattori, come la dose rate, la posizione del ciclo cellulare, frazionamento, ossigenazione e così via, e alto let, influenzano la risposta in termini moto cellulari. Oggi faremo un po' il salto, nel senso che passiamo dal livello cellulare a discutere quali sono gli effetti biologici a livello di tessuto organo, organismo, ok? Qui parleremo in una prima parte di effetti deterministici e stocastici, i cosiddetti, e la seconda parte della lezione invece affronteremo il discorso del tumor control e normal tissue complication, quindi parleremo in sostanza ancora di deterministic effect, però più specifici nel contesto della radioterapia. Ok, voi al solito se avete qualcosa, qualche domanda, interrompetemi. E quindi iniziamo a parlare degli effetti deterministici.