Histamina y fármacos relacionados: efectos fisiofarmacológicos y clasificación

Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir

Dra. María Elena Pérez Sayas Farmacología General y Especial - Curso 2024/25

Histamina: Fármacos Relacionados

Introducción a la Histamina

Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir Farmacología General y Especial - Curso 2024/25 Tema 30 .- Histamina. Fármacos relacionados con histamina. Mediador celular ... Sustancia de estructura química diversa que ejercen acciones fisio-farmacológicas diferentes con un denominador común, se sintetizan en los tejidos sobre los que actúan, comunican información o regulan funciones a nivel local.

• Histamina
• Serotonina o 5-hidroxitriptamina
• Eicosanoides (derivados del ácido araquidónico)
  • Productos de la acción de la COX: prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclinas.
  • Productos de la acción de la LO: Leucotrienos, lipoxinas.
• Moléculas de naturaleza peptídica: angiotensinas, cininas y citocinas.
• Otros factores: Óxido nítrico, factor de activación plaquetaria, ...

... el interés farmacológico reside en ... Dado que los mediadores celulares participan tanto en procesos fisiológicos como patológicos se han diseñado fármacos que ...

1. puedan, en la medida de lo posible, reproducir ciertas acciones fisiológicas mediadas por ellos,
2. o bien que impidan la participación de estos en determinados procesos patológicos.

Aspectos Generales de la Histamina

Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir Farmacología General y Especial - Curso 2024/25 Tema 30 .- Histamina. Fármacos relacionados con histamina. HISTAMINA:

1. Mediador de la inflamación y dolor.
2. Mediador de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad y en respuestas inmunitarias.
3. Mediador en la regulación de la secreción ácida.
4. Neurotransmisor del SNC.

Histamina NH2 N ZI https://hifasdaterra.com/blog/la-histamina- que-es-y-rol-en-alergia-e-inflamacion/ Síntesis .- A partir de la L-histidina y por acción de la L-histidina descarboxilasa. Mayoritariamente a nivel de mastocitos y basófilos sanguíneos. Se almacena en el interior de gránulos secretores (500- 1000/célula). Liberación .- Agentes que provocan su liberación: físicos (calor, frío, radiaciones, etc ... ) y químicos (alérgenos, enzimas proteolíticos, etc ... ). Exocitótica: Fusión membrana granular y celular. Citotóxica: Rotura membrana granular y celular. Receptores histaminérgicos .- Histamina actúa sobre 4 tipos de receptores pertenecientes a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G, denominados H1, H2, H3 y H4. Metabolismo .- Metilación, desaminación y acetilación (menos relevante).

Efectos Fisiofarmacológicos de la Histamina

Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir Farmacología General y Especial - Curso 2024/25 Tema 30 .- Histamina. Fármacos relacionados con histamina. Efectos fisiofarmacológicos de la histamina ...

1. A nivel cardiovascular .- Acción vasodilatadora de arteriolas, metaarteriolas y esfínteres precapilares (H1 y parcialmente H2). Extravasación de líquido y proteínas plasmáticas (edemas) (H1). Flujo sanguíneo, V RVP y la P arterial puede conducir en situaciones extremas a una taquicardia refleja con aumento de la frecuencia cardiaca y de la contractilidad.

2. A nivel del músculo liso no vascular .- Broncoconstricción (H1) Aumento de la contractilidad de la musculatura lisa intestinal (H1) Relajación útero y vejiga (acción poco relevante) (H2)

Efectos a Nivel Glandular y Nervioso

A nivel glandular .- Aumento de la secreción de pepsina y ácido clorhídrico (H2). En reacciones histaminérgicas graves puede incrementar la producción de otras hormonas (ADH, aldosterona, ... ).

(4) A nivel de las terminaciones nerviosas sensitivas .- Estimula intensamente las terminaciones sensoriales provocando prurito y dolor (H1) La gravedad de sus efectos dependerá del alcance del fenómeno alérgico o inmunitario, bien a nivel local o sistémico; desde prurito, edema, urticaria, broncoconstricción, cefalea pulsátil, hipotensión ... hasta shock anafiláctico.

Fármacos Relacionados con Histamina

Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir Farmacología General y Especial - Curso 2024/25 Tema 30 .- Histamina. Fármacos relacionados con histamina. Fármacos relacionados con histamina ...

Fármacos Agonistas Histaminérgicos

Fármacos AGONISTAS histaminérgicos .- Betahistina (agonista H1); indicado en el tratamiento de síntomas asociados al síndrome de Ménière.

Fármacos Antagonistas Histaminérgicos

Fármacos ANTAGONISTAS histaminérgicos .- A) Fármacos antihistamínicos H1 Mecanismo acción: Bloqueo competitivo de los receptores histaminérgicos H1. Impiden la acción de histamina.

Clasificación de Antihistamínicos H1

Antihistamínicos H1 1ª gen. - Mepiramina - Hidroxizina - Antazolina - Dimenhidrinato - Clemastina - Difenhidramina - Clorfeniramina - Cinarizina - Bromfeniramina - Flunarizina - Dexclorfeniramina - Azatadina - Carbinoxamina - Cloperastina - Prometazina - Ciproheptadina - Doxilamina

Antihistamínicos H1 2ª gen. -Acrivastina -Azelastina -Mequitazina -Levocabastina -Astemizol -Olopatadina -Cetirizina -Loratadina -Mizolastina -Ebastina -Rupatadina -Terfenadina -Bilastina

Antihistamínicos H1 3ª gen. Vía sistémica: Vía tópica: -Levocetirizina -Desloratadina -Fexofenadina

Acciones Farmacológicas e Indicaciones de Antihistamínicos H1

Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir Farmacología General y Especial - Curso 2024/25 Tema 30 .- Histamina. Fármacos relacionados con histamina. Fármacos relacionados con histamina ... A) Fármacos antihistamínicos H1 (antagonistas histaminérgicos H1) .- Acciones farmacológicas:

• Derivadas del bloqueo del receptor H1; reducción parcial de la hipotensión, recuperación del edema, reducción de la broncoconstricción, eliminación del dolor local y prurito, ...
• Derivadas de su interacción con receptores de otra naturaleza a nivel del SNC, en mayor o menor grado; acciones anticolinérgicas, antiserotoninérgica y antidopaminérgica.

Indicaciones terapéuticas:

• Tratamiento de rinitis, conjuntivitis o broncoconstricción en alergias estacionales (ebastina, loratadina, cetirizina, ketotifeno, ... ).
• Tratamiento de estados gripales y catarrales; congestión y secreción nasal, lagrimeo ... (clorfeniramina, bromfeniramina, ... ).
• Tratamiento de urticaria aguda, prurito y picor de ciertas patologías dermatológicas, sintomatología asociada a picaduras de insectos (hidroxizina, dexclorfeniramina, desloratadina, ... ).
• Hipersensibilidad a medicamentos o alimentos (cetirizina, dexclorfeniramina, desloratadina, ... ).

Sintomatología de Carácter No Alérgico

Sintomatología de carácter no alérgico:

• Tratamiento antiemético (prometazina, difenhidramina).
• Tratamiento anticinetósico (dimenhidrinato, cinarizina, flunarizina).
• Tratamiento de la tos (cloperastina).
• Tratamiento del insomnio ocasional (doxilamina).

Reacciones Adversas de Antihistamínicos H1

Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir Farmacología General y Especial - Curso 2024/25 Tema 30 .- Histamina. Fármacos relacionados con histamina. Fármacos relacionados con histamina ... A) Fármacos antihistamínicos H1 (antagonistas histaminérgicos H1) .- Reacciones adversas (derivadas de su acción sobre el SNC; acciones antiserotoninérgicas, anticolinérgicas y antidopaminérgicas centrales):

• Acción sedante e hipnótica (somnolencia). En ancianos y niños pueden ocasionar efectos contradictorios (insomnio, nerviosismo, temblores, convulsiones y parestesias).
• Cansancio, ataxia, debilidad e hiporreflexia.
• Acúfenos, vértigos, diplopía, visión borrosa y dilatación de pupilas.
• Náuseas, vómitos, molestias epigástricas, pérdida del apetito, estreñimiento o diarrea.
• Sequedad de boca y mucosas, disuria, polaquiuria y retención urinaria.
• Alteraciones hematológicas (poco frecuentes); leucopenia, agranulocitosis y anemia hemolítica.
• Hipotensión o hipertensión, anomalías en el ECG. Algunos son causantes de arritmias cardiacas "Torsade de pointes" como astemizol y terfenadina.

Efectos Colaterales Cardiovasculares e Interacciones

EFECTOS COLATERALES SOBRE EL SISTEMA CARDIOVASCULAR Interacciones farmacológicas con fármacos que utilizan la misma vía metabólica, citocromo P450 (familia CYP3A4) macrólidos, ketoconazol, antihistamínicos H2, metabolitos de fluoxetina .... http://revista.seaic.org/octubre99/300-312.pdf La cardiotoxicidad potencial de los antihistamí- nicos se describió en un principio con astemizol36 y posteriormente con terfenadina37, aunque la atención se centró en este último fármaco, quizá debido a que era el más ampliamente utilizado en EE.UU.38. La arritmia publicada en asociación con astemi- zol y terfenadina es una taquicardia ventricular polimórfica, denominada torsades de pointes debido a su eje eléctrico cambiante en el ECG, con ondas de amplitud y sentido alternantes (Fig. 2). Las torsades de pointes pueden cursar en epi- sodios agudos con compromiso hemodinámico e, incluso, muerte súbita39 y se asocian con un alar- gamiento del intervalo QT en el ECG en ritmo sinusal. El intervalo QT, a su vez, depende de la duración del potencial de acción cardíaco y éste, de las corrientes iónicas en el miocardio, y muy especialmente del llamado canal rectificador del potasio40. Como se acaba de comentar, la terfenadina es un profármaco que actúa a través de su metaboli- to ácido, terfenadina carboxilato o fexofenadina, para lo cual depende de un metabolismo de primer paso hepático CYP3A4-dependiente. La terfena- dina es un potente bloqueante del canal rectifica- dor del potasio41 y su acumulación en el organis- mo por sobredosis o por la administración conco- mitante de otros fármacos-sustrato o que inhiben el CYP3A4, puede prolongar el intervalo QT corregido de acuerdo con la frecuencia cardíaca (QTc). Si el fármaco concomitante es la eritromi- cina, a la vez sustrato e inhibidor del CYP3A433 y, asimismo, bloqueador del canal rectificador del potasio35, las alteraciones en la repolarización car- díaca serán aún más importantes. Este efecto podría ser común a todas las piperi- dinas42 pero se ha demostrado, fundamentalmente, con astemizol, terfenadina y ebastina43, a una dosis entre 1 y 4 veces su respectiva dosis antihis- tamínica periférica, aunque no con los metabolitos activos fexofenadina y carebastina en modelos experimentales4445. Se ha publicado, sin embargo, la observación clínica aislada de torsades de poin- tes, y prolongación del intervalo QT en un pacien- te con niveles indetectables de astemizol y con- centraciones "terapéuticas" de su metabolito mayor desmetilastemizol46. La cetirizina, metabolito activo de la hidroxici- na, no prolonga el intervalo QTc a dosis de hasta 6 veces las dosis terapéuticas indicadas47. La lora- tadina tiene las mismas interacciones con macróli- dos e imidazoles que otras piperidinas, lo que, sin embargo, no produce cambios clínicamente signi- ficativos en el intervalo QTc4,4: se ha descrito que,