Farmacocinetica e vie di somministrazione dei farmaci

Ripasso lezione precedente

Riprendiamo alcuni concetti di farmacocinetica della lezione precedente: avevamo visto le due equazioni per quanto riguarda la quantità eliminata riferito alla concentrazione allo steady state, per l'equilibrio distributivo raggiunto qualunque concentrazione citoplasmatica va bene, che viene moltiplicata per il volume cioè la clearance. Quando si parla di concentrazione allo steady state, vuol dire che è la stessa quantità (Qin) che devo dare per riuscire a mantenere quella concentrazione. Ci dà l'idea di quanto farmaco dare nell'unità di tempo.

Analogamente, per quanto riguarda la quantità di farmaco presente nell'organismo, Q in riferimento alla concentrazione allo steady state, è mediato da volume apparente di distribuzione.

Qout= Css x CL Q= Css x Vd

Le due equazioni sono quindi simili tra loro ma una si riferisce alla quantità di farmaco che si deve dare, l'altra invece alla quantità di farmaco presente nell'organismo, che non è altro che la quantità di farmaco che si deve dare per saturare il volume di distribuzione, per avere alla fine una concentrazione allo steady state con quel determinato volume di distribuzione.

La dose di carico (loading dose) è la dose che serve per raggiungere l'equilibrio quando si hanno farmaci con emivite particolarmente lunghe. Una quantità che permette di saturare il volume di distribuzione o, se fisso una certa concentrazione che si vuole avere.

Quindi si può parlare di dosaggio riferendosi alla clearance, non di dose, che è a quantità di farmaco che si dà (una compressa con 100mg di farmaco), il dosaggio è riferito alla quantità di farmaco che si somministra nel tempo. Nella somministrazione per infusione continua si può dare ad esempio 1mg al minuto, che quindi viene somministrato in maniera continua nell'arco del minuto.

Parlando però di somministrazioni multiple (verranno riprese più avanti) si parla anche di dosaggio ma soprattutto di una posologia, cioè la modalità di somministrazione, ad esempio 2 compresse di Augmentin al giorno, ovvero una compressa da 1g ogni 12 ore.

Si può avere stesso dosaggio ma diversa posologia, se invece di prendere 2 compresse al giorno da 1g, se ne prendono 4 al giorno da 500mg, il dosaggio resta lo stesso ma cambia la posologia.

Riprendendo la lezione precedente parliamo del passaggio dalla somministrazione per infusione alla somministrazione in bolo. Considerando il tipo più semplice di somministrazione in bolo dal punto di vista farmacocinetico, ovvero la somministrazione per via endovenosa, non si ha assorbimento, così come l'infusione.

Se si mette nel grafico il logaritmo della concentrazione citoplasmatica con il tempo, si ottiene un qualcosa di bifasico, perché, avendo somministrato con relativa rapidità il farmaco, non siamo più all'equilibrio distributivo, come nell'infusione, ma si avrà una fase di distribuzione e di eliminazione. Quando si raggiunge un equilibrio distributivo si ha solo l'eliminazione.

E . V . Log Cp distribuzione + eliminazione eliminazione At

Consideriamo ora un'altra modalità di somministrazione, è la più semplice e la più vicina all'endovenosa, cioè l'intramuscolare. Nella somministrazione intramuscolare si vede un aumento della concentrazione plasmatica iniziale nel tempo, collegato al fatto che qui si ha un assorbimento, poiché il farmaco deve passare dal parenchima muscolare al plasma e richiede tempo. Anche se solitamente il passaggio è rapido perché un farmaco in soluzione, idrofilo e di dimensioni non eccessive, ha un assorbimento molto rapido. Si ha quindi un picco di concentrazione e poi una discesa, che di prende prevalentemente dall'eliminazione, fino ad arrivare ad un momento in cui la discesa sarà esclusivamente eliminazione.

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Nella parte iniziale si ha assorbimento e distribuzione insieme ad eliminazione, perché quando si ha una concentrazione plasmatica si ha anche eliminazione. Dal punto di vista cinetico comincia a complicarsi, ci sono tre cinetiche che che contribuiscono a formare questo andamento della concentrazione plasmatica nel tempo. Avendo un assorbimento molto rapido, se la distribuzione è altrettanto rapida, probabilmente la cinetica di distribuzione non interferisce molto con l'andamento della concentrazione plasmatica, il limite distributivo viene raggiunto molto rapidamente e la distribuzione segue la concentrazione citoplasmatica.

I. M . Log Cp eliminazione assoob mento distribuzione eliminazione At

Se si ha però una distribuzione lenta, la salita e la discesa possono essere in parte influenzate dalla distribuzione. La fase di distribuzione può non essere ancora terminata quando comincia a scendere la concentrazione e finisce l'assorbimento, anche perché nell'intramuscolare la somministrazione è abbastanza rapida con assorbimento altrettanto rapido.

Ci sono situazioni in cui si gioca con la velocità di assorbimento andando ad agire sulla liberazione della forma farmaceutica, si somministra il farmaco con una modalità che ne rallenta l'assorbimento nonostante la velocità di assorbimento resti la stessa.

Poiché l'assorbimento è molto rapido la distribuzione contribuisce alla cinetica della concentrazione plasmatica nel tempo, possiamo però immaginarci che per alcuni farmaci la distribuzione sia estremamente rapida. Somministrando ad esempio l'Eparina a basso peso molecolare si ha un assorbimento molto rapido con una distribuzione limitata al plasma e il farmaco non entra nei tessuti a lento scambio, quindi la distribuzione è altrettanto rapida rispetto all'assorbimento. Ci sono tre cinetiche e a seconda della loro velocità si può avere un andamento diverso, questo caso è più complesso dell'infusione e della somministrazione in bolo.

Un altro esempio è quello della somministrazione orale (somministrazione per OS), tendenzialmente si ha un assorbimento più lento perché ci sono più passaggi, come l'assorbimento dell'epitelio intestinale, che è più lento rispetto all'assorbimento muscolare. Ma l'assorbimento intestinale non è l'assorbimento farmacocinetico, per quest'ultimo il farmaco deve passare direttamente nella circolazione generale, quindi la vena porta deve portare il sangue al fegato e solo dopo l'uscita dal fegato si può parlare di assorbimento. Questo fa si che ci sia un rallentamento OS ulteriore, il sangue refluo passa per la prima volta dal fegato e se questo è Log Cp in grado di metabolizzare e quindi distruggere il farmaco stesso, avendo dato una certa quantità di farmaco l'assorbimento è stato inferiore rispetto a quello atteso. Questo può succedere anche se si ha un farmaco che non viene completamente assorbito a livello del tratto gastrointestinale. Se metà del farmaco resta non assorbito e di questa metà un'altra metà viene assorbimento distrutta a livello del fegato, si assorbirà solo il 25% del farmaco somministrato.

eliminazione

Questo introduce il concetto di biodisponibilità, cioè il rapporto tra una somministrazione nella quale c'è completa disponibilità di farmaco, cioè il passaggio completo del farmaco nella circolazione sistemica, rispetto a quella che è la quantità di farmaco a parità di dose che si riesce a far arrivare alla circolazione generale utilizzando la somministrazione di riferimento. Nel caso della somministrazione intramuscolare, spesso la biodisponibilità è 1, cioè il 100% del farmaco viene reso disponibile per avere effetto farmacologico. Nella somministrazione orale può essere più variabile, i sono farmaci con biodisponibilità pari a 0,5, cioè il 50%, l'andamento è quindi un po' più lento in salita.

La biodisponibilità si calcola facendo l'integrale della concentrazione plasmatica nel tempo, cioè l'area sotto la curva dell'andamento. Nei libri di testo si trova il termine AUC (Area Under the Curve), che rappresenta la biodisponibilità, si confronta l'area sotto la curva della somministrazione rispetto a quella della somministrazione endovenosa. Il rapporto tra queste aree la biodisponibilità.

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Se si ha un assorbimento rallentato, a parità di farmaco introdotto e di biodisponibilità, l'andamento della curva sarà diverso, ci sarà un picco più basso nel momento in cui l'assorbimento è più lento. Questo permette anche di evitare picchi troppo elevati nella concentrazione plasmatica. Facendo somministrazione endovenosa è difficile avere un picco smussato, nella somministrazione intramuscolare il picco sarà sempre elevato, invece nella somministrazione orale il picco sarà più basso e non sforerà la concentrazione tossica, permettendo alla concentrazione plasmatica di rimanere all'interno di un certo range di concentrazione.

Sistematica delle vie di somministrazione

Somministrazione endovenosa

Partiamo dalla via di somministrazione endovenosa, via che permette di avere molti vantaggi ma ha, anche, alcuni svantaggi o limitazioni. Innanzitutto permette generalmente di avere un effetto estremamente rapido, perché si usa la loading dose oppure perché l'emivita del farmaco è estremamente breve.

Ad esempio se in pronto soccorso arriva un paziente in overdose da eroina, un agonista dei recettori degli oppiacei, il paziente sarà quindi in depressione respiratoria, in stato più o meno di coscienza, per invertire la reazione si somministra per via endovenosa il Naloxone, un antagonista dell'eroina. L'endovenosa va fatta con cautela poiché esiste il rischio di creare discontinuità di concentrazione nel plasma e quindi problemi a livello cardiaco, ma nel giro di 5-10 secondi il paziente si sveglia, prima ancora di terminare l'iniezione. Questa somministrazione può essere fatta anche ad un paziente in stato di incoscienza, quindi anche senza la sua collaborazione.

Oltre che in bolo la via endovenosa permette di somministrare anche per infusione, utile per fissare bene la concentrazione plasmatica. Ci sono alcuni farmaci con un range terapeutico molto stretto per non raggiungere una concentrazione tossica, in questo caso l'infusione permette di mantenere la concentrazione plasmatica del farmaco costante nel tempo, con infusioni multiple si avrebbe uno svantaggio, delle oscillazioni della concentrazione che creano potenziali problemi. Ad esempio se si vuole mantenere l'attività cardiaca somministrando Dopamina, farmaco con emivita molto breve, non bisogna superare una certa concentrazione perché in tal caso provocherebbe vasocostrizione, debilitando ancora di più il cuore. In questo caso utilizzo una pompa d'infusione per regolare la concentrazione plasmatica del farmaco in maniera controllata.

Si possono inoltre introdurre grandi volumi di liquido, anche 250ml di liquido in cui viene diluito il farmaco, impiega più tempo ma è un farmaco ad elevata diluizione. Questo è utile per la somministrazione di molecole tossiche, specialmente quelle citotossiche, molecole che a contatto con il tessuto creano danni al tessuto stesso. Ad esempio nella terapia chemioterapica antitumorale si hanno molecole molto tossiche (vengono preparate in ambienti controllati, sotto cappa, con guanti e DPI appositi per non avere alcun contatto con questi farmaci), che per essere introdotte nell'organismo devono trovarsi in forma molto diluita per essere somministrate nel sangue, dove ci sono molecole, come l'albumina, che legano la molecola e ne riducono l'effetto citotossico sull'endotelio.

Quali sono gli svantaggi della somministrazione endovenosa? Dal punto di vista di tecnica farmaceutica il costo è maggiore, bisogna essere sicuri che sia una soluzione senza particolato, che può creare fastidio ai capillari arteriosi e alle micro arteriole. Inoltre la preparazione deve essere sterile, questo vale per tutte le preparazioni iniettive, oltre ai dispositivi per somministrare il farmaco e all'operatore, il farmaco stesso deve essere sterile.

Ci sono farmaci che non si sciolgono in acqua ma devono comunque essere somministrati per via endovenosa, si fanno allora delle emulsioni estremamente fini che non creano problemi nel passaggio attraverso la microvascolatura.

Il cantante Michael Jackson è morto in concomitanza all'assunzione di un farmaco, chiamato Propofol, un anestetico generale poco tossico, che non si trova in soluzione ma in emulsione (si presenta con un colore biancastro simile al latte), somministrato in via endovenosa. Il medico ha lascito il paziente senza