Fisiología y Farmacología de Opioides: Segunda Parte

SEGUNDA PARTE: FISIOLOGIA Y FARMACOLOGIA DE OPIOIDES

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2. FARMACOLOGIA DE LOS OPIOIDES

ROSA BUITRAGO, MARNIE LOSADA, GLADYS APONTE, ELOYMAR RIVERO, ENRIQUE BLANCO

Codeína

La codeína es un agonista de los receptores u, clasificado como un opioide débil, con pocos efectos secundarios. La OMS lo ubica en el segundo escalón de la escalera analgésica (1). Se ha usado sola o en combinación con Antiinflamatorios No Esteroides (AINES) y paracetamol, tanto en adultos como en niños, en dolor agudo, crónico oncológico y no oncológico. También está indicada para el tratamiento de la tos (2).

La codeína, para el efecto analgésico, se comporta como un profármaco que requiere de la presencia de enzimas de Citocromo P-450 para su conversión a morfina que es el principio activo responsable de tal efecto.

La variabilidad interindividual de esta enzima en el ser humano compromete la efectividad de la codeína (3).

Farmacocinética de la Codeína

Absorción de la Codeína

Este fármaco se absorbe bien por la vía oral, incluso mejor que la morfina.

Su uso se reserva para la administración por esta vía.

Luego de la administración oral el inicio de acción es en 30-60 minutos y la concentración pico se logra en 60-90 minutos. La analgesia se mantiene por 4 a 6 horas. La vida media de la codeína en plasma es de 2.5 a 3.5 horas (3).

Distribución de la Codeína

Su volumen de distribución es de 2.2 lt/kg lo que indica que se distribuye más allá de los compartimentos que incluyen el agua corporal total. Sin embargo, en cuanto al efecto analgésico se trata de un profármaco, es decir, debe ser convertido en morfina. Por lo tanto, para los efectos de este manual aplicarán los parámetros suministrados para la morfina. Para el efecto antitusivo, la codeína, per se, ejerce el efecto farmacológico (4).

Biotransformación y excreción de la Codeína

Para que la codeína pueda ejercer su efecto analgésico debe ser convertida en morfina. El 10% de la dosis administrada se convertirá en morfina; este será el metabolito responsable del efecto analgésico. Se ha observado que un 10% de la población de raza blanca no responde al efecto analgésico de la codeína y se ha demostrado que se debe a la presencia de polimorfismo genético de la isoforma CYP2D6 en el citocromo P-450, necesaria para transformar codeína en O-metilato de morfina (metabolito activo).

Esta variabilidad interindividual también ocurre al contrario, hay una sobreexpresión de esta isoforma y por lo tanto se produce un efecto analgésico mayor al esperado (3,5,6).

Una vez que se realiza esta reacción de biotransformación tanto el metabolito como la codeína libre se excretan por vía renal aproximadamente un 90% en 24 horas.

Farmacodinamia de la Codeína

Una vez que la codeína, en la fracción señalada, se convierte a morfina, se producirá la interacción con los receptores u y se presentará el efecto analgésico. La codeína es un analgésico débil cuando se usa solo, pero este efecto mejora cuando se utiliza con analgésicos no opioides, tales como paracetamol, diclofenaco e ibuprofeno (6,7).

En dosis bajas suprime el reflejo de la tos por acción directa sobre el centro de la tos en el bulbo raquídeo.

Cuando se usa como analgésico o como antitusígeno se puede esperar que la administración de codeína genere constipación.

Su uso está contraindicado en casos de hipersensibilidad a ella o a otros opioides. Su uso en pacientes con asma o enfisema pulmonar puede precipitar insuficiencia respiratoria por incremento en la viscosidad de las secreciones bronquiales y supresión del reflejo de la tos (7).

Dosificación de la Codeína

La dosis máxima de codeína es 400 mg/día. Se debe tener especial precaución con la combinación de este farmaco con AINES o paracetamol, a fin de evitar el incremento de los efectos secundarios que ocurren si se sobrepasan las dosis máximas de estos últimos (8).

Interacciones farmacológicas de la Codeína

Potencia el efecto de otros analgésicos opioides, anestésicos generales, tranquilizantes, hipnóticos, sedantes, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la MAO, alcohol y otros depresores del SNC. Su combinación con anticolinérgicos incrementa el riesgo de constipación e íleo paralítico.

Los pacientes con deficiencia de la enzima CYP2D6 o los que toman inhibidores de estas tales como quinidina, cimetidina o fluoxetina pueden no tener disponible la conversión de codeína a morfina con poco o ningún efecto analgésico (2,5).

REFERENCIAS: Codeína

1. Colleau, S. Evaluación de la escalera analgésica de la Organización Mundial de la Salud en su 20º aniversario. Cancer Pain Release. 2006;19:2.
2. Lacy Ch, Armstrong L, Goldman M, Lance L. Drug Information Handbook. Lexi Comp 15th Ed. p. 410-412.
3. Gutstein HB, Akil H. Opioid Analgesics. En: Brunton L, Lazo J, Parker K. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 2006.
4. Thummel K. Shen D, Isoherranen, Smith H. Appendix II Design and Optimization of Dosage Regimens: Pharmacokinetic data. In: Brunton L, Lazo J, Parker K: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. 2006. p. 1.813.
5. Vascello L and Maquillan R. Opioid Analgesics and Routes of Administration. De Leon-Casasola O. Cancer Pain. Pharmacological Interventional and Palliative care Approaches. Elsevier inc. 2006:171-193.
6. Smith HS. Variations in opioid responsiveness. Pain Physician. 2008 Mar-Apr; 11(2):237-48.
7. Aurent K and Schug S. Underutilization of Opioids in Elderly Patients with Chronic Pain, Approaches to Correcting the Problem. Review Article. Drugs Aging 2005; 22 (8):641-54.
8. McNicol E, Horowicz-Mehler N, Fisk R, Bennett K, Gialeli-Goudas M, Chew P, et al. Management of opioid side effects in cancer-related and chronic noncancer pain: a systematic review. J Pain. 2003 Jun;4(5):231-56.

Uso de Opioides en tratamiento del DOLOR - Manual para Latinoamérica

SEGUNDA PARTE: FISIOLOGIA Y FARMACOLOGIA DE OPIOIDES

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2. FARMACOLOGIA DE LOS OPIOIDES

ROSA BUITRAGO, MARNIE LOSADA, GLADYS APONTE, ELOYMAR RIVERO, ENRIQUE BLANCO

Tramadol

El Tramadol es un medicamento con múltiples mecanismos de acción, considerado un opioide débil que se ubica en el segundo peldaño de la escalera analgésica de la OMS. Es útil en el control del dolor moderado (1).

Farmacocinética del Tramadol

Absorción del Tramadol

La absorción oral es significativa, con concentraciones séricas máximas que se alcanzan cerca de las 2 horas; con una biodisponibilidad oral cercana al 70%, la cual aumenta hasta 90-100% durante la administración oral múltiple. Se ha reportado que esto puede ser el resultado de un proceso de saturación del efecto del primer paso hepático (2).

Distribución del Tramadol

El volumen de distribución es de 2.7 lt/kg, lo cual indica amplia difusión en fluidos y tejidos corporales.

Su vida media es de 6 horas y de 7.5 horas para los metabolitos activos y se requieren dos días para lograr concentraciones estables, con dosificaciones de 100 mg por vía oral cuatro veces al día (3).

Biotransformación y excreción del Tramadol

Sufre reacciones de biotransformación, incluyendo la O-Y N-desmetilación y se excreta por vía renal.

Adicionalmente, estos metabolitos sufren reacciones de conjugación.

El metabolito O desmetilado contribuye a su efecto analgésico, de este metabolito existen dos isómeros.

Luego de la administración oral de Tramadol, el 90% se excreta por riñón y 10% por las heces (2).

Farmacodinamia del Tramadol

Tramadol es un farmaco particular con múltiples mecanismos de acción que contribuyen a su efecto analgésico. Químicamente, es una mezcla racémica, uno de sus isómeros, el levo, es capaz de inhibir la recaptación de norepinefrina y de estimular receptores alfa 2 en el asta dorsal de la médula; a su vez, el isómero dextro inhibe la recaptación de serotonina en el asta dorsal de la médula e interacciona con los receptores u (2,4).

En relación al mecanismo de acción múltiple, se ha demostrado que la analgesia inducida por Tramadol no es revertida en su totalidad por Naloxona, un antagonista de los receptores u, así como su efectividad en dolor neuropático (4, 5).

Dosificación del Tramadol

No se ha descrito efecto techo, pero debido a sus efectos colaterales se recomiendan dosis máximas de 400 mg en 24 horas en adultos jóvenes (6).

Para evitar efectos adversos, se recomiendan la titulación al inicio del tratamiento con Tramadol (7).

Iniciar con dosis de 0,5 mg/kg cada 6 horas y, dependiendo de la respuesta analgésica y efectos adversos aumentar hasta 2 mg/kg cada 6 horas. En caso de requerir más de 400 mg, pasar a un opioide fuerte.

Tramadol debe administrarse concomitantemente con antieméticos y laxantes, a fin de prevenir vómitos y constipación.

Su uso debe ser evitado en pacientes con epilepsia, con historial de convulsiones o en pacientes con un riesgo reconocido para convulsiones como traumas craneoence- fálicos, desórdenes metabólicos, síndrome de abstinencia de drogas o de alcohol o infecciones del SNC (4,6,8,9).

Interacciones farmacológicas del Tramadol

Debido al efecto inhibitorio de la recaptación de serotonina del tramadol, este no debe ser usado en pacientes que reciben inhibidores de la Monoamino Oxidasa (MAO); se debe tener precaución con Inhibidores de la Recaptación de Serotonina (IRS) y con antidepresivos tricíclicos, puesto que aumentan el riesgo de convulsiones y del síndrome serotoninérgico.

REFERENCIAS: Tramadol

1. Colleau, S M. Cancer Press Release 2006; Vol 19: p. 2: Evaluación de la escalera analgésica de la Organización Mundial de la Salud en su 20° aniversario.
2. Leppert W, Luczak J. The role of tramadol in cancer pain treatment-a review. Support Care Cancer. 2005 Jan; 13(1):5-17. Epub 2004 Nov 18.
3. Grond S, Sablotzki A. Clinical pharmacology of tramadol. Clin Pharmacokinet. 2004;43(13):879-923.
4. Vascello L, Maquillan R. Opioid Analgesics and Routes of Administration. De Leon-Casasola O. Cancer Pain. Pharmacological Interventional and Palliative Care Approaches. Elsevier inc. 2006:171-193.
5. Aurent K, Schug S. Underutilization of Opioids in Elderly Patients with chronic pain: 2005;22(8):641-654.
6. De Lille R. Introducción: 15 años de Tramadol en México. En: Lujan M, Jaramillo- Magaña J. Tramadol 15 años en México.2006;1:1-6.
7. Lujan M, Valenzuela F. Farmacología clínica del tramadol. En: Lujan M, Jaramillo-Magaña J. Tramadol 15 años en México. 2006; 2:7-23.
8. Lacy Ch, Armstrong L, Goldman M, Lance, L. Drug Information Handbook. Lexi Comp 15th Ed. 2007-2008; 1.718-20.
9. Gutstein HB, Akil H. Opioid Analgesics, Chap 21. In: Brunton L, Lazo J, Parker. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics.11th ed. New York: Mc Graw Hill; 2006:547-590.