Vía de las Pentosas Fosfato: fases, productos y relación con el cáncer

Introducción a la Vía de las Pentosas Fosfato

Es una vía metabólica que inicia con la glucosa-6P, tiene dos fases, la fase oxidativa y la fase no oxidativa. Lo más relevante de esta vía son sus productos: NADPH y ribosa-5P. Es una vía citosólica, en la cual la glucosa-6P se va a oxidar. Esta vía funciona dependiendo de las necesidades de la célula, ya que es ciertas células puede que solo ocurra la fase oxidativa o en otras que solo ocurra la fase no oxidativa, e incluso puede que la vía comience con la fase no oxidativa. En la fase oxidativa se obtiene NADPH, este se utiliza para la síntesis de lípidos (ácidos grasos y síntesis de colesterol) y para generar la molécula de GSH que es el glutatión en estado reducido. Y la ribosa-5P se utiliza para la síntesis de ribonucleótidos (ATP, coenzimas: NADH y AMPc), estos van a permitir generar ARN y además permiten generar los desoxirribonucleicos para generar ADN.

Glycolysis Pentose phosphate pathway Dihydroxyacetone-phosphate <> Glyceraldehyde-3-phosphate Fructose 1,6-bisphosphate Fructose-6-phosphate - Fructose-6-phosphate Glyceraldehyde-3-phosphate Glucose > Glucose-6 phosphate TKT NAOP" G6PDH NADPH Y Xylulose-5-phosphate Glyceraldehyde-3-phosphate Erythrose-4-phosphate 6-phosphogluconolactone HO- 6PGL TKT TALDO 6-phosphogluconate NAOPT Ribose-S-phosphate Sedoheptulose-7-phosphate Fructose-6-phosphate NAD PH RPL CO. Ribulose-5-phosphate Phosphoribosyl pyrophosphate Ribonucleotides

Esta vía se encuentra activa en: Eritrocitos, tejido adiposo, glándula mamaria, gónadas, hígado y glándula adrenal. La vía se regula a través de la glucosa-6P-deshidrogenasa.

Relación de la Vía de las Pentosas Fosfato con el Cáncer

¿Cómo se relaciona esta vía con el cáncer? Muchos fármacos contra el cáncer lo que quieren bloquear es la replicación del ADN, por eso se ven afectadas las células con mayor proliferación celular. Por otra parte, se necesita NADPH porque las células nuevas que se están sintetizando también necesitan ácidos grasos para todos los lípidos de la membrana, además se necesita del glutatión reducido que es un antioxidante, y que es necesario para mantener a las células vivas.

Vía de las Pentosas Fosfato (PPP)

Se ramifica de la glucolisis, ya que utiliza la glucosa-6P que es un intermediario para la vía de las pentosas, es generada por la glucosa a través de la hexoquinasa, que va a generar ribosa-5P y NADPH, esta coenzima reducida es utilizada y consumida durante la síntesis de ácidos grasos y la eliminación de especies reactivas de oxígeno (ROS), estos se generar en la mitocondria como un subproducto de la cadena transportadora de electrones, un ejemplo de ROS es el peróxido de hidrogeno que es dañino porque puede participar en la peroxidación lipídica. La PPP juega un papel fundamental para ayudar a las células cancerosas glucolíticas a satisfacer sus demandas anabólicas y combatir el estrés oxidativo. El tratamiento contra el cáncer apunta a detener la vía de las pentosas en las células cancerígenas, porque si se evita que esta célula tenga NADPH se le quita su protección y la célula podría morir.

Destinos de la Glucosa

Esta en una vía oxidativa de la glucosa, que no genera ATP y esta relacionada con el anabolismo, ya que el NADPH que se genera va a la síntesis de moléculas como la síntesis de ácidos grasos. GLUCÓGENO ALMIDÓN ALMACENAMIENTO GLUCOSA OXIDACIÓN VIA PENTOSAS-P Glucolisis RIBOSA-5-P PIRUVATO

Etapas de la Vía de las Pentosas Fosfato

Esta vía consta de dos etapas: Oxidativa: Ocurre una descarboxilación en donde se libera NADPH y se produce CO2. No oxidativa: Es una etapa de interconversión de monosacáridos produciendo distintos azucares.

El tejido adiposo, glándula mamaria e hígado, estos tejidos tienen activa la vía de las pentosas para generar NADPH para la síntesis de lípidos y el eritrocito tiene activa la vía de las pentosas para generar NADPH para mantener el glutatión reducido.

Funciones Principales de la PPP

1. Proporcionar NADPH, para las biosíntesis reductoras.
2. Proporcionar ribosa-5P para la síntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos, esta puede entrar a la fase no oxidativa, dando a lugar que la vía puede comenzar por esta fase.
3. Proporcionar eritrosa-4P para la síntesis de la fenilalanina, tirosina y triptófano. La eritrosa-4P es un monosacárido de 4 carbonos que se utiliza para Lipids GSH RPE GPGOHla síntesis de aminoácidos aromáticos que también sirve para la degradación de las pentosas del alimento (carne).

En el eritrocito permite mantener el glutatión es su estado reducido, esto es importante porque es una protección antioxidante.

Alteración de la Glucosa-6P-Deshidrogenasa

¿Qué ocurre en un paciente que tiene una alteración en la actividad de la glucosa-6p- deshidrogenasa? Si un glóbulo rojo no tiene cantidad suficiente de NADPH no va a generar cantidad suficiente de glutatión reducido (GSH), esto sirve para evitar que los ROS oxiden a la hemoglobina. Esta tiene un grupo hemo que tiene el Fe+2, cuando el glóbulo rojo no tiene suficiente GSH el fierro se oxida y queda en Fe+3, y la hemoglobina pasa a metahemoglobina y esta no se unirá al oxígeno.

Puede también contribuir al metabolismo energético, porque genera intermediarios de la glucolisis, como la fructosa-6P y el gliceraldehido- 3P.

Fase Oxidativa

La glucosa-6P se oxida y se descarboxila liberando Co2 en el hígado gran parte del CO2 que se genera proviene de esta vía. Se parte como ejemplo, con 3 glucosas con 6 carbonos cada una teniendo un total de 18 carbonos, en donde 3 carbonos salen como CO2 y 15 quedan en la vía de las pentosas.

Esquema de la Fase Oxidativa

FASE OXIDATIVA 3 Glucosa- 6-fosfato 1 6 NADPH 3 CO2 3 Ribulosa- 5-fosfato 2 Ribosa- 5-fosfato Nucleótidos 3 Azúcares de cinco carbonos 3 2 Azúcares de seis carbonos 4 FASE NO OXIDATIVA 1 Azúcar de tres carbonos

Fase No Oxidativa

Hay interconversión de monosacáridos, estos pueden volver a generar glucosa, por lo tanto, se van a utilizar enzimas de la gluconeogénesis para volver a generar glucosa, el objetivo de todo esto es oxidar a la glucosa para generar más NADPH.

Reacciones de la Fase Oxidativa

La primera reacción es la reacción clave de esta vía, catalizada por la glucosa-6P-deshidrogenasa, esta es la reacción regulada y el principal regulador es el producto el NADPH que actúa como inhibidor alostérico, ya que si el objetivo de la vía es generar NADPH si hay mucho la vía se inactiva. Generándose como producto de esta reacción Fosfo-glucono-lactona. La segunda reacción catalizada por una hidrolasa llamada lactonasa que va a romper a la Fosfo-glucono-lactona para generar la Fosfogluconato. La tercera reacción catalizada por la Fosfogluconato deshidrogenasa que oxida al Fosfogluconato y lo descarboxila generando la ribulosa-5P.

Primera Fase de la Vía de las Pentosas Fosfato

HỌOH HỌOH HOCH O Primera fase de la vía de las pentosas fosfato HỌOH HCOH HC Glucose 6-phosphate HỌOH D-Ribose 5-phosphate CH2OPO3 CH2OPO2 NADP+ Glucosa-6-P deshidrogenasa late ase Mg2+ NADPH + H+ 6 fosfogluconato deshidrogenasa O 0 NADP+ NADPH CH2OH 1 C=0 HOCH HOCH 6-Phospho- gluconate HCOH 6-Phospho- glucono-8-lactone HCOH HO HỌOH CH2OPO3 CH_OPO Luego que se genera la ribulosa-5P, esta puede sufrir dos tipos de reacción: Isomerización o epimerización.

Reacciones de la Ribulosa-5P

Ribulosa fosfato epimerasa Ribulosa-5P Xilulosa-5P Ribosa-5P Ribulosa fosfato isomerasa Xilulosa: Cetosa Ribosa: Aldosa

Diferencia entre Epimerasa e Isomerasa

¿Cuál es la diferencia entre una epimerasa e isomerasa? Epimerasa: Cambia la dirección de un grupo químico (OH) Isomerasa: Cambia un grupo funcional

La ribulosa-5P viene de la reacción de glucosa-6P, en donde se generar 2 NADPH. En una célula cancerígena que esta utilizando NADPH y ribosa-5P, solo se estaría utilizando la fase oxidativa. Todas estas reacciones son irreversibles y se genera NADPH Fosfopentosa isomerasa CO2 C=0 HCOH lactonasa H20 HCOH HCOH D-Ribulose 5-phosphate HCOH CH2OPO3 CHO HCOHReacción neta de la rama oxidativa: Glucosa - 6P + 2NADP+ + H20 -> Ribulosa - 5P + 2 NADPH + 2 H+ + CO2

Reacciones de la Fase No Oxidativa

En esta fase no oxidativa hay interconversión de azucares, las enzimas protagonistas son las trascetolasas y transaldolasas. Estas reacciones son reversibles.

Primera Reacción de la Fase No Oxidativa

En la primera reacción, la Xilulosa-5P y la ribosa-5P pueden provenir de la reacción reversible o de la epimerasa e isomerasa. Esta reacción es catalizada por la transcetolasa que es una transferasa, va a transferir de la molécula cetosa (Xilulosa-5P, dador de carbonos) 2 carbonos a la aldosa (ribosa-5P), generando como producto gliceraldehido-3P (cetosa) y la sedoheptulosa-7P. esta reacción utiliza como cofactores TPP (tiamina piro fosfato) y al Mg+2.

O CH2OH O H O CH2OH C O .H HO-C-H H-C-OH Transketolase H-C-OH H-C-OH + H-C-OH H-C-OH H-C-OH CH2OPO32- CH2OPO32- CH2OPO32- CH2OPO32- Xylulose 5-phosphate Ribose 5-phosphate Glyceraldehyde 3-phosphate Sedoheptulose 7-phosphate

Segunda Reacción de la Fase No Oxidativa

La segunda reacción es catalizada por una transaldolasa en donde los productos de la primera reacción gliceraldehido-3P y la sedoheptolasa-7P son los reactivos, la transaldolasa es una transferasa, que va a transferir unidades de 3 carbonos, la sedoheptulosa-7P transfiere 3 carbonos al gliceraldehido-3P para generar la fructosa-6P y la eritrosa-4P, en donde la fructosa-6P podría dirigirse a la glucolisis.

O CH2OH HO- C-H O H H-C-OH HO- -C-H H- C-OH H-C-OH + H-C-OH H C-OH + H-C-OH CH2OPO32- H-C-OH H-C-OH CH2OPO32- CH2OPO32- CH2OPO32- Fructose 6-phosphate Erythrose 4-phosphate

Tercera Reacción de la Fase No Oxidativa

En la tercera reacción catalizada nuevamente por la transcetolasa, en donde la Xilulosa-5P va a transferir 2 carbonos a la eritrosa-4P para generar como producto fructosa-6P y gliceraldehido-3P, que son intermediarios de la glicolisis.

O CH2OH 0~ __ H H-C-OH HO-C-H Transketolase H-C-OH + H-C-OH H-C-OH H-C-OH H-C-OH CH2OPO32- CH2OPO32- CH2OPO32- CH2OPO32- Erythrose 4-phosphate Xylulose 5-phosphate Fructose 6-phosphate Glyceraldehyde 3-phosphate

Reacción Neta de la Rama No Oxidativa

Reacción neta de la rama no oxidativa: 2 xilulosa - 5P + Ribosa - 5P - Fructosa - 6P + gliceraldehido - 3P Puesto que la Xilulosa-5P puede formarse a partir de la ribosa-5P por la acción secuencial de la epimerasa, la reacción neta puede quedar como: 3 Ribosa - 5P -> Fructosa - 6P + gliceraldehido - 3P

Regulación de la Vía de las Pentosas Fosfato

La glucosa-6P es activada por el glutatión oxidado (GSSG) y la glucosa-6P y es inhibida por el NADPH.

NADPH (-) HỌOH C=0 HCOH HCOH O + NADP+ HOCH HOCH HCOH ( + ) HCOH HC- GSSG, glucosa-6-P HC CH2OPO2 ĆH2OPO3 6 Fosfoglucono 8 lactona

Cuando el GSH (glutatión reducido) se utiliza como antioxidante se genera GSSG (glutatión oxidado) y este para reducirse consume moléculas del NADPH, por lo tanto, si una célula está viviendo una situación de mucho estrés oxidativo va a requerir de más NADPH porque estará utilizando en mayor proporción el GSH (glutatión reducido), lo que genera que aumente el GSSG (glutatión oxidado), provocando mayor ROS. El glutatión oxidado (GSSG) tiene un puente disulfuro SH- que se rompe a través del NADPH.

· RSSR H2O2 NADP+ 2GSH ROOH Glutatión E Glutatión peroxidasa reductasa NADPH GSSG ROH+H2O 2H20 2 RSH O H HO C-H + Transaldolase Glyceraldehyde 3-phosphate Sedoheptulose 7-phosphate O CH2OH 0 工 HO C-H + H- C-OH TPP Mg+2 H-C-OH Glucosa-6-P deshidrogenasa. O + NADPH + H+ Glucosa-6-P CH2OH